生体内脂質を認識するペア型免疫受容体による炎症制御機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04217
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 北浦 次郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (30282651)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ペア型免疫受容体 / 脂質

研究実績の概要

マウスＬＭＩＲ３がセラミドを認識する一方、ヒトLMIR3がセラミドとスフィンゴミエリンを認識すること及びマウス及びヒトＬＭＩＲ３のアミノ酸構造に着目して、解析を進めた。ヒト及びマウスLMIR3のリガンド認識部位のアミノ酸構造は類似しているが、ヒトＬＭＩＲ３における一つのアミノ酸をヒト型からマウス型へ置換するとセラミドとスフィンゴミエリンの両方を認識できるようになること、逆に、マウスＬＭＩＲ３における一つのアミノ酸をマウス型からヒト型へ置換するとスフィンゴミエリンのみを認識するようになることを、インビトロ・レポーターアッセイ系を利用して明らかにした。さらに、ＬＭＩＲ３欠損マスト細胞に野生型あるいは変異型のマウスあるいはヒトＬＭＩＲ３を発現させた後、マスト細胞欠損マウスの耳介に生着させてから、セラミドあるいはスフィンゴミエリンのvesicleの投与がＰＣＡ反応に及ぼす効果を調べた。その結果、ＬＭＩＲ３のリガンド認識部位の一つのアミノ酸の違いがヒトあるいはマウスＬＭＩＲ３のリガンド認識の差を決定していることがインビボでも証明された。また、マウスのＬＭＩＲ３とＬＭＩＲ７が認識する脂質を詳しく調べた結果、ＬＭＩＲ３とＬＭＩＲ７が認識するセラミド・スフィンゴミエリンのレパートリーの一部がレポーターアッセイ系で明らかになった。同定されたＬＭＩＲ３リガンド脂質のvesicleの投与はPCA反応を抑制する一方、同定されたＬＭＩＲ７リガンドの脂質vesicleの投与はPCA反応を亢進させることが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ペア型免疫受容体LMIRファミリーが認識する脂質レパートリーの一部が明らかになり、また、マウスとヒトのLMIR3を解析することで分子レバルにおける脂質認識・識別のメカニズムが明らかになった。

今後の研究の推進方策

ペア型免疫受容体ファミリーが認識する脂質レパートリーの全貌を明らかにするために、さらに脂質とレポーター細胞を利用した解析を進める。また、脂質のvesicleを利用して
各種免疫細胞レベルや個体レベル（疾患モデル）で解析を進めて、研究を促進する。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of inhibitory mechanisms in pseudo-allergy involving Mrgprb2/MRGPRX2-mediated mast cell activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Izawa K, Kaitani A, Ando T, Okamoto Y, Maehara A, Tanabe A, Nagamine M, Yamada H, Uchida S, Uchida K, Isobe M, Hatayama T, Watanabe D, Ando T, Ide T, Matsuzawa M, Maeda K, Nakano N, Tamura N, Ikeda K, Ebihara N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 143 ページ: 1231-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.034.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The phytosphingosine-CD300b interaction promotes zymosan-induced, nitric oxide-dependent neutrophil recruitment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Izawa K, Urai M, Yamanishi Y, Maehara A, Isobe M, Matsukawa T, Kaitani A, Takamori A, Uchida S, Yamada H, Nagamine M, Ando T, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kinjo Y, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 12 ページ: 564
  • DOI: 10.1126/scisignal.aar5514.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor destroying enzyme (RDE) from Vibrio cholerae modulates IgE activity and reduces the initiation of anaphylaxis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Inui M, Hiemori K, Tomono S, Itoh M, Ichimonji I, Nakashima A, Takagi H, Biswas M, Izawa K, Kitaura J, Imai T, Sugiura N, Tateno H, Akashi-Takamura S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1074/jbc.RA118.006375.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-31 is crucial for induction of pruritus, but not inflammation, in contact hypersensitivity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Nambu A, Sato K, Yamaguchi S, Matsuda K, Numata T, Sugawara T, Yoshizaki T, Arae K, Morita H, Matsumoto K, Sudo K, Okumura K, Kitaura J, Matsuda H, Nakae S
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 6639
  • DOI: 1038/s41598-018-25094-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor 8 (LMIR8)/CLM-6 is an FcRγ-coupled receptor selectively expressed in mouse tissue plasmacytoid dendritic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaitani A, Izawa K, Maehara A, Isobe M, Takamori A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Yamada H, Nagamine M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Shimizu T, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 8259
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25646-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Fab fragment of anti-IgE Cε2 domain prevents allergic reactions through interacting with IgE-FcεRIα complex on rat mast cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Koyanagi A, Kotoshiba K, Shinkai Y, Kasai M, Ando T, Kaitani A, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 14237
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32200-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMIR3/CD300f is a negative regulator of the antimicrobial activity of neutrophils. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Urai M, Izawa K, Otani Y, Yanagihara N, Kataoka M, Takatsuka S, Abe M, Hasegawa H, Shimizu K, Kitamura T, Kitaura J, Miyazaki Y, Kinjo Y
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 17406
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35699-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD155-Transducing Signaling through TIGIT Plays an Important Role in Transmission of Tolerant State and Suppression Capacity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Negishi N, Sato T, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya K, Uchida K, Kametani Y, Yagita H, Kitaura J, Okumura K, Habu S
  • 雑誌名: ImmunoHorizons. 巻: 2 ページ: 338-348
  • DOI: https://doi.org/10.4049/immunohorizons.1800033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The phytosphingosine-CD300b interaction promotes zymosan-induced, nitric oxide-dependent neutrophil recruitment (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、高橋まり子、山西吉典、前原明絵、磯部優理、貝谷綾子、奥村康、金城雄樹、北村俊雄、北浦次郎
  • 学会等名: 第28回東京免疫フォーラム
• [学会発表] CD300f suppresses neutrophil recruitment to LPS-injected skin: A role of CD300f in gram-negative bacterial skin infections? (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Ayako Takamori, Shino Uchida, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会
• [学会発表] IgE依存性食物アレルギーにおけるCD300fの役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田志野，高森絢子，貝谷綾子，奥村康，北浦次郎
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会
• [学会発表] ザイモサンによる好中球集積・炎症メカニズムの解明：NO産生樹状細胞におけるCD300bの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未，高森絢子，貝谷綾子，内田志野，奥村康，北浦次郎
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会
• [学会発表] ザイモサンによる好中球集積のメカニズムの解明：NO産生樹状細胞のCD300bが認識する脂質リガンドの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、奥村康、北浦次郎
  • 学会等名: 第11回セラミド研究会学術集会
• [学会発表] An inhibitory receptor CD300f regulates immune responses by binding to its ligand ceramide (2018)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kitaura, Kumi Izawa, Ko Okumura
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Ceramide-CD300f interaction in mast cells inhibits IgE-dependent and independent anaphylactic responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kitaura
  • 学会等名: 32nd Symposium of the Collegium Internationale Allergologium
  • 国際学会
• [学会発表] NO産生樹状細胞に発現するCD300bは脂質フィトスフィンゴシンを認識してザイモサン投与による好中球集積・関節炎を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、高橋まり子、貝谷綾子、前原明絵、安藤智暁、北村俊雄、奥村康、北浦次郎
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Phytosphingosine-CD300b interaction promotes zymosan-induced nitric oxide-dependent neutrophil recruitment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumi Izawa, Mariko Takahashi, Ayako Kaitani, Akie Maehara, Tomoaki Ando, Atsushi Tanabe, Ko Okumura, Toshio Kitamura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] The role of CD300f in the development of asthma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Atsushi Tanabe, Keiko Maeda, Novuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] An inhivitory receptor CD300f suppresses the development of food allergy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shino Uchida, Kumi Izawa, Koichiro Uchida, Naoko Negishi, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Tomoaki Ando, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [備考] I型アレルギー反応を即時に阻止する抗IgE抗体Fabの作製に成功
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20181120-01.html
• [備考] 真菌成分が炎症を悪化させるメカニズムを解明
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20190116-01.html
• [備考] 薬の副作用を抑えることに成功
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20181115-01.html