生体内脂質を認識するペア型免疫受容体による炎症制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04217
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 北浦 次郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (30282651)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ペア型免疫受容体 / アレルギー / 炎症 / 脂質

研究実績の概要

マウスのCD300f(mCD300f)がセラミド（d18:1/24:0)を認識するがスフィンゴミエリン（d18:1/18:0)を認識しない。一方、ヒトのCD300f(hCD300f)はセラミド（d18:1/24:0)及びスフィンゴミエリン（d18:1/18:0)を認識する。マウスとヒトのCD300fによる異なる脂質認識のメカニズムを解明するために、mCD300fのE68に相当するアミノ酸がhCD300fのK67であることに着目した。種々のCD300f変異体を作製してCD300fの細胞外領域を利用する結合及びレポーターアッセイを行い、hCD300fによるスフィンゴミエリ（d18:1/18:0）の認識には免疫グロブリン様ドメインのK67を含む立体構造が重要であることを明らかにした。
野生型及びCD300f欠損マウスに対してOVAを利用する食物アレルギーモデルを誘導した結果、野生型マウスと比較してCD300f欠損マウスでは下痢の頻度が増加し、血清中の総IgE及びOVA特的IgEやMCPT-1が高値を示した。また、CD300f欠損マウスの小腸ではマスト細胞の著増が認められた。また、小腸粘膜固有層におけるFoxp3+Treg細胞の比率はCD300f欠損マウスでは低いことが示された。従って、CD300fは食物アレルギーの病態形成を抑えること、また、CD300fにはTh2抑制（Trge促進）作用があることが示唆された。次に、CD300fとそのリガンドであるセラミドの結合を阻害するセラミド抗体の投与は野生型マウスの症状を悪化させることが示された。一方、セラミドvesicleの投与は野生型マウスの食物アレルギーを改善させた。従って、食物アレルギーに対してCD300fを標的とする治療が有効である可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University Hospital Erlangen/Medical Faculty Carl Gustav Carus(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University Hospital Erlangen/Medical Faculty Carl Gustav Carus
• [雑誌論文] CD300f is a potential therapeutic target for the treatment of food allergy (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Izawa K, Ando T, Yamada H, Uchida K, Negishi N, Kaitani A, Maehara A, Nagamine M, Kamei A, Takamori A, Maeda K, Nakano N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Nagahara A, Watanabe S, Kitaura J
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 ページ: 471-474
  • DOI: 10.1111/all.14034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential lipid recognition by mouse versus human CD300f, inhibiting passive cutaneous anaphylaxis, depends on a single amino acid substitution in its immunoglobulin-like domain (2020)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Kaitani A, Ando T, Maehara A, Nagamine M, Yamada H, Ando T, Ide T, Matsuzawa M, Okamoto Y, Yin E, Fukase S, Wang H, Kamei A, Uchida S, Keiko M, Nakano N, Uchida K, Tamura N, Ikeda K, Ebihara N, Shimizu T, Voehringer D, Roers A, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 140 ページ: 710-713
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.08.439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Receptor destroying enzyme (RDE) from Vibrio cholerae modulates IgE activity and reduces the initiation of anaphylaxis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Inui M, Hiemori K, Tomono S, Itoh M, Ichimonji I, Nakashima A, Takagi H, Biswas M, Izawa K, Kitaura J, Imai T, Sugiura N, Tateno H, Akashi-Takamura S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 294 ページ: 6659-6669
  • DOI: 10.1074/jbc.RA118.006375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NUP98-HBO1-fusion generates phenotypically and genetically relevant chronic myelomonocytic leukemia pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Harada Y, Kagiyama Y, Nishikawa S, Ding Y, Imagawa J, Shingai N, Kato N, Kitaura J, Hokaiwado S, Maemoto Y, Ito A, Matsui H, Kitabayashi I, Iwama A, Komatsu N, Kitamura T, Harada H
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 ページ: 1047-1060
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018025007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ceramide-CD300f interaction inhibits Mrgprb2-mediated pseudo-allergic drug reactions in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、高森絢子、貝谷綾子、安藤智暁、前原明絵、奥村康、北浦次郎
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会
• [学会発表] 喘息の病態形成における抑制型受容体CD300fの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 貝谷綾子、伊沢久未、安藤智暁、前原明絵、奥村康、北浦次郎
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会
• [学会発表] 経皮感作による食物アレルギーの病態メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田啓迪、米山俊之、貝谷綾子、伊沢久未、安藤智暁、北浦次郎、奥村康、清水俊明
  • 学会等名: 第43回日本小児皮膚科学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス及びヒトの免疫受容体 CD300f による脂質認識の違いは免疫グロブリン様ドメインの一アミノ酸変異に依存する (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊沢 久未、貝谷 綾子、奥村 康、北浦 次郎
  • 学会等名: 第12回セラミド研究会学術集会
• [学会発表] Differential lipid recognition by mouse versus human CD300f, inhibiting IgE-mediated mast cell activation, depends on a single amino acid substitution in its immunoglobulin-like domain (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Enzhi Yin, Moe Matsuzawa, Saaya Fukase, Hexing Wang, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Mast cell- and IgE-dependent anaphylaxis is regulated by the interaction between inhibitory LMIR3/activating LMIR7 and specific lipids (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Takuma Ide, Moe Matsuzawa, Saaya Fukase, Anna Kamei, Taiki Ando, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Exaggerated inflammasome activation by a novel NLRP1 mutant derived from a rare disease with severe liver fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Taiki Ando, Akie Maehara, Tomoaki Ando, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Enzhi Yin, Takuma Ide, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Naoto Tamura, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Identification of inhibitory mechanisms in pseudo-allergy involving Mrgprb2/MRGPRX2-mediated mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Okamoto, Ayako Takamori, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Ayako Kaitani, Akie Maehara, Enzhi Yin, Hiromichi Yamada, Hexing Wang, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] An inhibitory receptor CD300f inhibits the pathogenesis of OVA-induced food allergy in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Anna Kamei, Shino Uchida, Hiromichi Yamada, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Naoko Negishi, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Yoko Okamoto, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] IgE- and mast cell-dependent anaphylactic responses are regulated by the CD300-lipid axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kitaura, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Akie Maehara, Tomoaki Ando, Ko Okumura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
  • 招待講演
• [図書] セラミド研究の新展開（基礎から応用へ）、抑制型免疫受容体CD300fとセラミド＜セラミド研究の新展開～基礎から応用へ～＞ (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、奥村康、北浦次郎
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 食品化学新聞社(セラミド研究会）
  • ISBN: 978-4-916143-35-8
• [図書] 薬剤による偽アレルギーにおけるCD300fの役割について (2019)
  • 著者名/発表者名: 貝谷綾子、高森絢子、安藤智暁、伊沢久未、北浦次郎
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社、臨床免疫・アレルギー科
  • ISBN: 1881-1930