ハロゲン結合を介した野生及び多剤耐性HIV-1株を強力に阻害する抗HIV剤の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04222
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 満屋 裕明 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: HIV-1 / 阻害剤開発 / ハロゲン結合

研究実績の概要

近年、化合物のフッ素修飾による薬物動態の改善が報告されている。化合物のフッ素化は、(1) 代謝による薬剤の不活性化を遅延させ服薬回数を減らす、(2) 化合物の脂溶性を向上、細胞膜透過性を増大させ、良好な経口吸収率が得られる傾向があるといった利点の他に (3) フッ素が標的タンパク質とのハロゲン結合形成による結合力・親和性の向上が示唆されている。本研究では、フッ素を含むハロゲン元素の導入をした化合物群を設計・合成し、HIV野生株(HIVWT) 及び多剤耐性株 (HIVMDRs) を強力に阻害し、良好な薬物動態を示す新規HIVプロテアーゼ阻害剤 (PIs) の開発を目的とした。令和元年度は、P1-bisFBzに適したP2及びP2’領域の構造を検討した。Pheのmeta位に2つのフッ素元素を修飾した部分構造 (P1-bis-fluoro-benzene; P1-bisFBz)を持ち、P2 及び P2’ に異なる構造を持つ種々の化合物を合成、抗ウイルス活性を測定した。結果、P2用域にcrown-THF (crnTHF) 構造、P2’ 領域にcyclopropyl-amino-benzothiazole (Cp-Abt) 構造を持つ化合物がHIVWT及びHIVMDRsに対して最も高い活性を示した。また、P1-bisFBzを持ち、P2領域にbis-THF, Tp-THFおよびcrnTHFを有する化合物の脳移行性を検討し、これらの化合物が良好な脳移行性を発揮する事を示した。更に、P2領域にaminoalkyl-Tp-THF構造を持つ化合物群のCYP耐性を検討、P1-bisFBzを持つGRL-037がDRVより高いCYP耐性を持つ事を見出した。本研究成果は、HIV感染患者の高齢化によるHIV関連神経認知障害 (HAND) 増加や、一回の服用で長期間薬効を維持する新規PIsの発展に資する。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] NIH/Purdue University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIH/Purdue University
• [雑誌論文] Structural features in common of HBV and HIV-1 resistance against chirally-distinct nucleoside analogues entecavir and lamivudine. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Y, Hattori SI, Tamura N, Matsuda K, Kohgo S, Maeda K, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 ページ: 3021
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59775-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Halogen bond interactions of novel HIV-1 protease inhibitors (PI)(GRL-001-15 and GRL-003-15) with the flap of protease are critical for their potent activity against wild-type and multi-PI-resistant HIV-1 variants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori SI, Hayashi H, Bulut H, Rao KV, Nyalapatla PR, Hasegawa K, Aoki M, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 63 ページ: e02635-18
  • DOI: 10.1128/AAC.02635-18
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Central Nervous System (CNS)-Targeting Protease Inhibitors for Drug-Resistant HIV Infection and HIV-Associated CNS Complications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Salcedo-Gomez PM, Yedidi RS, Zhao R, Hayashi H, Hasegawa K, Nakamura T, Martyr CD, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 63 ページ: e00466-19
  • DOI: 10.1128/AAC.00466-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel protease inhibitors containing C-5-modified bis-THF and aminobenzothiazole as P2 and P2' ligands that exert potent antiviral activity against highly multidrug-resistant HIV-1 with high genetic barrier against the emergence of drug resistance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Aoki M, Bulut H, Das D, Amano M, Sheri VR, Kovari LC, Hayashi H, Delino NS, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 63 ページ: e00372-19
  • DOI: 10.1128/AAC.00372-19.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Carboxylic and Boronic Acids: Effect on Enzyme Inhibition and Antiviral Activity and Protein-Ligand X-ray Structural Studies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Xia Z, Kovela S, Robinson WL, Johnson ME, Kneller DW, Wang YF, Aoki M, Takamatsu Y, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Chem Med Chem. 巻: 14 ページ: 1863-1872
  • DOI: 10.1002/cmdc.201900508.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potent HIV-1 protease inhibitors incorporating squaramide-derived P2 ligands: Design, synthesis, and biological evaluation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Williams JN, Kovela S, Takayama J, Simpson HM, Walters DE, Hattori SI, Aoki M, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 29 ページ: 2565-2570
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.08.006.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amino-acid inserts of HIV-1 capsid (CA) induce CA degradation and abrogate viral infectivity: Insights for the dynamics and mechanisms of HIV-1 CA decomposition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Bulut H, Tamiya S, Nakamura T, Koh Y, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 9806
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46082-2
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] GRL-142とそのアナログの強力な抗ウイルス活性発揮機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗, 林宏典, Haydar Bulut, 青木学, 長谷川和也, Arun K. Ghosh, 満屋裕明
  • 学会等名: 第29回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] Long Time Scale Molecular Dynamics Reveal Mechanism of HIV’s High Resistance to Darunavir (2019)
  • 著者名/発表者名: Debananda Das, Manabu Aoki, Hironori Hayashi, Ravikiran Yedidi, Haydar Bulut, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] P2-bis-THF基およびP2'-CpAbt基を有し、多剤耐性HIV変異株に対しても強力な抗ウイルス活性を発揮する新規プロテアーゼ阻害薬の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高松悠樹、青木 学、Bulut Haydar、Das Debananda、天野将之、Sheri Venkata Reddy、Kovari Ladislau C.、林 宏典、Delino Nicole S.、Ghosh Arun K.、満屋裕明
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] HIVプロテアーゼ阻害剤GRL-142とその誘導体の強力な抗ウイルス活性発揮機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗, Haydar Bulut, 林宏典, 青木学, 青木宏美, 長谷川和也, Arun K. Ghosh, 満屋裕明
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会