シグナル伝達異常症のハイスループット機能解析系構築とモデル生物における病態解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04223
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• 研究分担者: 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602) ; 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134) ; 井上 晋一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70622091)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: がん原遺伝子 / RAS / モデルマウス

研究実績の概要

目的１：本年度も遺伝子パネル検査を用いたNoonan症候群遺伝子解析を継続し、その臨床像と遺伝型との関連に対する研究を行った。新たにLZTR1バリアントが複数同定された他、過去にヘテロ接合体で一つのバリアントが同定されていた患者においてLZTR1のイントロンバリアントを同定した。これらの結果より、LZTR1変異では常染色体劣性遺伝形式を呈することが示唆された。さらにLZTR1のバリアントをヘテロに持っているが、その病原性が明らかになっていない患者においては、もう一つのバリアントをイントロンに持っている可能性があることが示唆された。さらにLZTR1の機能解析を行い、LZTR1がRASをポリユビキチン化し、その分解に関与する分子であることを明らかにした。LZTR1のノックアウト細胞を作製し、その増殖能などを検討した他、LZTR1バリアントの機能解析を継続した。
目的2:HRAS変異マウス、RIT1変異マウスにおける自然発がん頻度を調べるために、雌雄の区別なく長期間に渡り定期的な観察と体重測定等を実施した。さらにTrp53欠損マウスを導入し、両ノックインマウスと掛け合わせた。HrasG12S::Trp53-/-マウスは、低頻度ながら産仔が得られたが、12-16週齢で全ての個体が死亡し発がん頻度を求めることはできなかった。一方Rit1A57G::Trp53-/-マウスでは、産仔は得られず同マウスは胎生致死であると考えられた。続いてHrasG12S::Trp53+/-マウス、Rit1A57G::Trp53+/-マウスの作成・解析を試みた。両マウス共に産仔が得られTrp53を欠損していないマウスに比べて高頻度で腫瘍と思われる腫瘤の発生が認められた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Leucine-485 deletion variant of BRAF may exhibit the severe end of the clinical spectrum of CFC syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Muromoto Sato、Miyabayashi Takuya、Nagai Koki、Yamamura-Suzuki Saeko、Anzai Mai、Takezawa Yusuke、Sato Ryo、Okubo Yukimune、Endo Wakaba、Inui Takehiko、Togashi Noriko、Kikuchi Atsuo、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Kure Shigeo、Haginoya Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 499～504
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0579-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niihori Tetsuya、Nagai Koki、Fujita Atsushi、Ohashi Hirofumi、Okamoto Nobuhiko、Okada Satoshi、Harada Atsuko、Kihara Hirotaka、Arbogast Thomas、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Abe Taiki、Inoue Shin-ichi、Tsai I-Chun、Matsumoto Naomichi、Davis Erica E.、Katsanis Nicholas、Aoki Yoko
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 ページ: 1233～1240
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] LZTR1 facilitates polyubiquitination and degradation of RAS-GTPases (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe Taiki、Umeki Ikumi、Kanno Shin-ichiro、Inoue Shin-ichi、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 27 ページ: 1023～1035
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0395-5
  • 査読あり
• [学会発表] Noonan症候群類縁疾患の網羅的解析とLZTR1の機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子、梅木郁美、阿部太紀、岡本伸彦、水野誠司、黒澤健司、長崎啓祐、 吉田真、大橋博文、井上晋一, 松原洋一、藤原幾磨、呉繁夫、 新堀哲也
  • 学会等名: 臨床遺伝2019 in Sapporo 第26回日本遺伝子診療学会大会
• [学会発表] Germline-Activationg RRAS2 mutations cause Noonan syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niihori T, Nagai K, Fujita A, Ohashi H, Okamoto N, Okada S, Harada A, Kihara H, Arbogast T, Funayama R, Shirota M, Nakayama K, Abe T, Inoue SI, Tsai IC, Matsumoto N, Davis EE, Katsanis N, Aoki Y
  • 学会等名: 6th International RASopathies Symposium:Precision Medicine : From Promise to Practice
  • 国際学会
• [学会発表] ZTR1 variants identified by genetic test for RASopathies using a targeted NGS panel. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Umeki I, Katata Y, Inoue-Shibui , Abe T, Inoue S, Niihori T, Aoki Y.
  • 学会等名: 6th International RASopathies Symposium:Precision Medicine; From Promise to Practice
  • 国際学会
• [学会発表] RASopathies : genetic syndromes associated with the Ras/MAPK pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Aoki, Shin-Ichi Inoue, Taiki Abe, Yu Katata, Aya Shibui-Inoue, Koki Nagai and Tetsuya Niihori
  • 学会等名: Tohoku Forum for Creativity Thematic program 2019 International symposium1 Cancer Etiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RASopathiesをめぐる最新の話題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子
  • 学会等名: 第37回日本染色体遺伝子学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科遺伝医療学分野研究室
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/