幹細胞白血病の分子病態と分化・増殖制御

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04227
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 白血病 / 造血幹細胞 / MLL / Tet1 / PLZF / Eya2

研究実績の概要

Cre-loxPを用いたMLL-ENL誘導発現型TGマウスを用いた解析から造血幹・前駆細胞の不死化に関与する遺伝子としてPLZFとその下流のEya2を同定した。Eya2はPLZF-RARAやPML-RARAによる急性前骨髄球性白血病の発症に関与するのみならず、予後不良の急性リンパ性白血病の原因遺伝子E2A-HLFによるがん化にも関与することを明らかにし、難治性白血病を含む白血病の治療標的を新たに提唱することができた。
エピゲノム修飾遺伝子Tet1のコンディショナルKOマウスの作製とそれを用いた解析は10年近くに及び、膨大な量の解析を行ってきたが、最終的結論は新たな概念を提唱するような興味深い発見は得られなかった。我々はTet1の造血への影響に焦点を絞って解析してきたが、Tet1が欠落しても造血系に大きな影響を与えないことが明らかになった。これはTet2との大きな違いであるが、従来からの臨床検体を用いた解析結果（骨髄系腫瘍や一部のT細胞性リンパ腫におけるTet2の機能喪失変異に対してTet1の造血系腫瘍における変異はほとんど見られない）と矛盾しない。我々はさらに、上述のMLL-ENL誘導発現型TGマウス、Rosa26-CreER KIマウス、Tet1コンディショナルKOマウスを交配し、タモキシフェン存在下でTet1のKOとMLL-ENL誘導発現を行い、造血幹細胞レベルでの白血病発症におけるTet1の役割を詳細に検討した結果、in vitro、in vivoともにTet1の有無で白血病の表現型に有意差はなかった（in vivo解析は全身性のMLL-ENL発現が心肺系に異常を起こしたため、骨髄移植を用いた骨髄キメラマウスによる長期解析を行った）。以前にMLLキメラ遺伝子を用いた強制発現の実験系でTet1は白血病発症に必須であるという報告があるが、上記結果はこれを支持しない。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/

研究成果

• [雑誌論文] A Staphylococcus pro-apoptotic peptide induces acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Kobayashi T, ・・・Nosaka T（27番目/35人）, ・・・, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 ページ: 1539
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15344-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms and vincristine-induced peripheral neuropathy in patients treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawaki A, Miyazaki K, Yamaguchi M, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 ページ: 686-691
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02832-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液腫瘍モデル動物の現状と展望. In: 金倉譲 編集. 造血器腫瘍学-基礎と臨床の最新研究動向-. (2020)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一、野阪哲哉.
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: - ページ: -
• [雑誌論文] A versatile platform technology for recombinant vaccines using non-propagative human parainfluenza virus type 2 vector. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Fukumura M, Furuyama W, Wang S, Hara K, Maeda M, Tsurudome M, Miyamoto H, Kaito A, Tsuda N, Kataoka Y, Mizoguchi A, Takada A, Nosaka T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 12901
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49579-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gene mutations and sites of involvement in duodenal-type follicular lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Takeuchi T, Yamaguchi M, Asano N, Sawaki A, Imai H, Ono R, Nosaka T, Kobayashi K, Tanaka K, Katayama N.
  • 学会等名: 15 ICML－International Conference on Malignant Lymphoma.
  • 国際学会
• [学会発表] 十二指腸濾胞性リンパ腫における遺伝子変異と浸潤部位. (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 香奈, 竹内 俊文, 山口 素子, 浅野 直子, 澤木 昭彦, 今井 裕, 小埜 良一, 野阪 哲哉, 小林 一彦, 田中 匡介, 片山 直之
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Gene polymorphisms and vincristine-induced neuropathy in patients who received R-CHOP chemotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawaki A, Miyazaki K, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Yamaguchi M, Katayama N.
  • 学会等名: 61th Annual Meeting & Exposition of the ASH (American Society of Hematology).
  • 国際学会