臍帯血を用いた新生児・小児の肝再生細胞療法の研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04229
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大賀 正一 九州大学, 医学研究院, 教授 (60233053)
• 研究分担者: 田口 智章 九州大学, 医学研究院, 教授 (20197247) ; 鈴木 淳史 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195) ; 山座 孝義 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (80304814) ; 長谷川 俊史 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90314806)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 間葉系細胞 / 肝様細胞 / 肝不全 / ウィルソン病 / 高チロシン血症

研究実績の概要

ヒト臍帯および臍帯血細胞を用いてそれぞれの間葉系細胞(MSC)を樹立した。しかしながら、肝様細胞への分化誘導が不十分でこれらの細胞由来MSCの特性比較が困難なため、ヒト乳歯由来MSC (SHED)の肝保護および肝再生効果を2つの肝不全モデル動物を用いて解析した。肝不全モデルラットと同系対照にSHEDとSHED肝様細胞を移植して、肝不全治療の効果を検討した。Atp7bに変異があるWilson病（WD）モデルLong-Evans Cinnamon（LEC）ラットに銅負荷食餌を与え、致死的劇症型WD モデルを作成した。この劇症型WDモデルLECラットにSHEDおよびSHED肝様細胞を移植して治療効果を比較した。ATP7Bを発現しているSHED肝様細胞は、ATP7B発現の ないSHEDに比べ、ATP7Bを介した銅耐性能によって、劇症型WDモデルLECラットの生存期間を有意に延長させた。SHED肝様細胞移植はSHEDより、レシピエントの肝 機能障害と組織傷害に対してより高い改善効果をもたらした。さらに、SHED肝様細胞は、ATP7Bと独立してstanniocalcin-1を分泌しており、銅毒性による活性酸 素の組織傷害をオートクライン的あるいはパラクライン的に抑制することが示唆された。SHED肝様細胞が移植後肝への長期生着効果は証明が困難だったが、この 細胞集団が劇症型WDに対して肝保護作用を有し、肝移植までの橋渡しおよび肝不全発症予防を目的とした細胞療法源となる可能性が示された。もうひとつ、高チロシン血症モデル（Fah-/-）マウスに、NTBCを投与した肝不全モデルを作成した。これにSHEDを移植したところ生存期間の明らかな延長はなかったが、体重と肝重 量の低下および機能増悪に有意な軽減効果を確認することができた。現在、この肝組織保護と再生効果について解析をすすめている。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nationwide retrospective review of hematopoietic stem cell transplantation in children with refractory Langerhans cell histiocytosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Maeda M, Suzuki N, Kanegane H, Ohga S, Ishii E, Shioda Y, Imamura T, Imashuku S, Tsunematsu Y, Endo M, Shimada A, Koga Y, Hashii Y, Noguchi M, Inoue M, Tabuchi K, Morimoto A
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 137-148
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02760-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential of hepatocyte-like-cells converted from stem cells from human exfoliated deciduous teeth in fulminant Wilson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi J, Yamaza H, Sonoda S, Yuniartha R, Ihara K, Nonaka K, Taguchi T, Ohga S, Yamaza T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 1535-1535
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38275-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regenerative Medicine using Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth (SHED): A Promising New Treatment in Pediatric Surgery (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Yanagi Y, Yoshimaru K, Zhang XY, Matsuura T, Nakayama K, Kobayashi E, Yamaza H, Nonaka K, Ohga S, Yamaza T
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 49 ページ: 316-322
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01783-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated non-invasive liver fibrosis markers and risk of liver carcinoma in adult patients after repair of tetralogy of Fallot (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Sakamoto I, Morihana E, Hirata Y, Nagata H, Yamasaki Y, Okumura Y, Kohashi K, Koto K, Tsutsui H, Ohga S
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 287 ページ: 121-126
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.04.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors for survival of herpes simplex virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonoda M, Ishimura M, Eguchi K, Shiraishi A, Kanno S, Kaku N, Inoue H, Motomura Y, Ochiai1 M, Sakai Y, Nakayama M, Ohara O, Ohga S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02738-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic Epstein-Barr Virus-Positive T/NK Lymphoproliferative Diseases With SH2D1A/XIAP Hypomorphic Gene Variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Eguchi K, Shiraishi A, Sonoda M, Azuma Y, Yamamoto H, Imadome K, Ohga S
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 7 ページ: 183
  • DOI: 10.3389/fped.2019.00183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemokine levels predict progressive liver disease in Down syndrome patients with transient abnormal myelopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinjo T, Inoue H, Kusuda T, Fujiyoshi J, Ochiai M, Takahata Y, Honjo S, Koga Y, Hara T, Ohga S
  • 雑誌名: Pediatrics & Neonatology 巻: 60 ページ: 382-388
  • DOI: 10.1016/j.pedneo.2018.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemorrhagic Pneumonia as the First Manifestation of Anhidrotic Ectodermal Dysplasia with Immunodeficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya Y, Sonoda M, Ishimura M, Kanno S, Ohga S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 39 ページ: 264-266
  • DOI: 10.1007/s10875-019-00626-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of children with hemophagocytic lymphohistiocytosis treated using HLH-2004 protocol in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagaisawa R, Matsuda K, Ohga S, Kanegane H, Morimoto A, Saito AM, Horibe K, Ishii E, Nakazawa Y
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109 ページ: 612-617
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02612-2
  • 査読あり
• [学会発表] HEPATOCYTE-LIKE-CELLS CONVERTED FROM STEM CELLS FROM HUMAN EXFOLIATED DECIDUOUS TEETH FOR A NOVEL CELL THERAPY FOR FULMINANT WILSON’S DISEASE (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi J, Yamaza H, Sonoda S, Yuniartha R, Ihara K, Nonaka K, Taguchi T, Ohga S, Yamaza T
  • 学会等名: The 15th Congress of Asian Society for Pediatric Research（国際学会）
  • 国際学会
• [学会発表] 造血・免疫不全症に対する細胞療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一
  • 学会等名: 第47回千葉基礎臨床免疫セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 造血・免疫不全症に対する細胞療法～間葉系細胞療法～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一
  • 学会等名: 小児血液・がんセミナーin 中四国
  • 招待講演
• [学会発表] 小児科外来で疑う免疫不全症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一
  • 学会等名: 第29回日本外来小児科学会年次集会
  • 招待講演
• [学会発表] ～ 小児から成人へ ～ IBD患者の移行期ケアを考える (2019)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一
  • 学会等名: IBDトランジッショナルケア連携セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Systemic EBV-positive T/NK lymphoproliferative diseases with SH2D1A/XIAP hypomorphic gene variants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K
  • 学会等名: The 81st Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] AYA世代発症の家族性血球貪食症候群3型 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田裕太郎，石村匡崇，沼田晃彦，江口克秀, 園田素史，白石暁，古賀友紀，大賀正一
  • 学会等名: 第181回 福岡血液懇話会
• [学会発表] 非腫瘍性疾患に対する造血細胞移植～九州大学小児科での10年間の検討～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 江口克秀，石村匡崇， 白石暁，幸伏寛和，長谷川一太，矢田裕太郎，園田素史，古賀友紀，大賀正一
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会