| 研究課題/領域番号 |
17H04249
|
|---|
| 研究機関 | 神戸大学 |
|---|
研究代表者 |
菱本 明豊 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (50529526)
|
|---|
| 研究分担者 |
白川 治 近畿大学, 医学部, 教授 (40243307)
曽良 一郎 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40322713)
泉 剛 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (60312360)
朴 秀賢 神戸大学, 医学研究科, 講師 (60455665)
辻井 農亜 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460914)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | ストレス / 神経科学 |
|---|
| 研究実績の概要 |
うつ病患者の最も深刻な転帰である「自殺」の早期発見・予防には、バイオマーカーの確立と生物学的病態機序の解明が不可欠である。我々は過剰な心理的ストレスからうつ病を発症し、自殺にまで至る負のスパイラルを制御する分子機序に迫るため、ストレスによるテロメア長の異常短縮の生物学機序の解明を目指し、本研究計画を立案した。
H30年度は、①テロメアとともに生物学的加齢やストレスの指標とされるミトコンドリアDNAコピー数の動態がうつ病と双極性障害で顕著に異なること、②さらに光トポグラフィー（NIRS）にて測定される左前頭葉の酸素化Hb変化量を併せて利用することでうつ病と双極性障害の鑑別確度が大きく向上すること、③網羅的メチル化アレイデータからメチル化年齢を算出することにより、健常者に比して自殺者は異常にエピジェネティックな老化が進んでいること、④大規模な中国人女性うつ病を対象とした先行GWASでリスク遺伝子として同定された長寿遺伝子Sirtuin1遺伝子多型rs12415800が、日本人女性自殺者においてもリスク遺伝子となっていること、⑤世界最大規模の自殺者GWASを施行し、ゲノムワイド有意水準を超えて若年自殺リスクに強い効果をもつ遺伝子領域を同定したこと、⑥マウス海馬由来神経幹細胞にストレス負荷の反映であるグルココルチコイドを投与するとテロメア長の維持に決定的な働きをもつテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）が低下し、その細胞にクロザピン、リチウム、ケタミンなど臨床分野で抗自殺効果を期待される薬剤を投与するとTERT発現が回復すること、類似の知見をストレスモデルラットでも追試したこと、といった「うつ/自殺」のバイオマーカーや治療標的の発見に大きく寄与する可能性のある知見を見出すことができ、順次論文化しているところである。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
自殺者・気分障害患者・健常対照者それぞれの臨床検体でのテロメア動態や関連指標の測定、NIRSデータを併用した機能画像分野の知見の統合、マウス海馬由来神経幹細胞やストレスモデル動物といったin vitro, in vivo実験系でのアプローチ、自殺者におけるエピジェネティック老化促進や若年自殺リスク遺伝子などのさらなる新奇の発見、など、多角的な研究が遂行できている。ヒトiPS細胞を用いた実験系の構築、パイロシークエンス/次世代シークエンサーを用いたストレス負荷時のTERT遺伝子プロモーター領域のメチル化変化の解析についても、順調に進めることができている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
①気分障害患者における自殺リスクや治療反応性のバイオマーカーの開発、②ヒト由来iPS細胞及びマウス由来神経幹細胞を用いたストレス→テロメア短縮の病態機序の解明、③テロメラーゼ活性を遺伝子工学的に増加させたストレス耐性強化モデル動物を用いた行動解析、④自殺者・気分障害患者などの臨床検体についての網羅的遺伝子発現・メチル化解析による創薬シーズ探索、を目指す。また、得られた知見のさらなる探索を目的に、世界最先端の自殺研究機関であるコロンビア大学精神科との共同研究を行う予定であり、さらなる大規模サンプルでの追試や豊富な臨床データとの統合的な解析を目指す。
|
