自然免疫機構を標的とした新規放射線性消化管症候群の治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04257
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 植松 智 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50379088)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 放射線 / 粘膜障害 / 自然免疫

研究実績の概要

電離放射線は、臓器の感受性に従って様々な機能障害を起こす。放射線事故や癌の放射線治療において高線量の放射線に曝されると、急性期から晩期に渡って多様な障害が引き起こされる。これまでに研究代表者は、マウスにおいて好酸球の遺伝子欠損が放射線誘導性小腸線維症の症状を、またTLR3の遺伝子欠損が放射線誘導性口腔内粘膜炎の症状を顕著に抑えることを見出しており、本研究課題ではその仕組みについて解析を進めている。放射線誘導性小腸線維症に好酸球が寄与する仕組みについて、H29年度に設定した解析により、①放射線照射を受けた小腸では陰窩上皮細胞が慢性的な壊死を起こしてATPを細胞外に漏出すること、②ATPで活性化した陰窩近傍の筋繊維芽細胞がCCL11を産生し、CCR3依存的に好酸球を誘致すること、③活性化した筋線維芽細胞はGM-CSFを産生して好酸球を活性化し、それにより活性化した好酸球はTGF-βを発現して筋線維芽細胞のコラーゲン産生を促すことが分かった。これらの結果に従い、H29年度では放射線誘導性小腸線維症を防ぐ手段としてATP受容体拮抗剤、CCR3中和抗体を試験したところ、いずれも顕著な予防効果を示した。さらに好酸球除去効果を持つIL-5受容体α抗体を新規に樹立したところ、顕著な好酸球除去効果を誘導できることを確認した。この抗体で処理をしたマウスは、放射線誘導性小腸線維症が著しく抑制されることが明らかになった。放射線誘導性小腸線維症の発症機構を明らかにし、さらに好酸球を標的とした新しい治療法の可能性を示すことができた。
放射線誘導性口腔内粘膜炎について、TLR3の阻害剤による口腔内粘膜炎の予防効果についてさらに解析を進めた。
これらに関して国内外の学会ならびに学術誌において研究報告を行った。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究課題では、平成２9年度の研究計画として、線維症の解析ではその病態解明をすることを目的としていた。研究代表者はH29年度までに、①放射線照射を受けた小腸では陰窩上皮細胞が慢性的な壊死を起こしてATPを細胞外に漏出すること、②ATPで活性化した陰窩近傍の筋繊維芽細胞がCCL11を産生し、CCR3依存的に好酸球を誘致すること、③活性化した筋線維芽細胞はGM-CSFを産生して好酸球を活性化し、それにより活性化した好酸球はTGF-βを発現して筋線維芽細胞のコラーゲン産生を促すことを明らかにした。解明した病態メカニズムに従い、予防効果が期待される薬剤としてATP受容体拮抗剤、CCR3中和抗体の効果を検討し、いずれも顕著な予防効果を示した。さらに好酸球除去効果をを新規に樹立したところ、顕著な好酸球除去効果を誘導できることを確認した。いずれも腹部照射後にマウスに反復投与によって、放射線誘導性小腸線維症を劇的に抑制することができた。ここまでの研究成果を学術論文にまとめ、science translational medicineに投稿し、採択され本年２月に掲載された。一方で、口腔内粘膜炎の解析では、平成29年度の目標であるTLR3阻害剤の効果の検討について、期待通りに阻害剤が顕著に口腔内粘膜炎を抑えることを明らかにした。また、TLR3が誘導する下流の情報伝達機構についても問題なく準備を進めている。これらの成果を国内外の学会で研究報告するとともに、国内の学術誌に総説を寄稿した。以上のように、おおむね申請時の計画の通りに研究は進展している。

今後の研究の推進方策

線維症の解析については、病態機構の解明と予防・治療法の提案について論文投稿を終えることができた。研究計画は前倒しで非常に順調に進んだ。そこで、平成30年度は口腔内粘膜炎の解析に集中して解析を進めていく。TLR3中和抗体や新規阻害剤の検索も含めた薬剤効果を広く解析するほか、TLR3が誘導する下流の情報伝達機構についても解析する。また、抗がん剤誘導性の口腔内粘膜炎でもTLR3が有効な予防・治療標的となりうるかも新たに解析する。これらについて成果が得られれば、引き続き国内外の学会、学術誌を通して研究報告を行って行く予定である。

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ大学医学部(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: シンシナティ大学医学部
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Komine O, Yamashita H, Fujimori-Tonou N, Koike M, Jin S, Moriwaki Y, Endo F, Watanabe S, Uematsu S, Akira S, Uchiyama Y, Takahashi R, Misawa H, Yamanaka K.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 25(12) ページ: 2130-2146
  • DOI: doi: 10.1038/s41418-018-0098-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: 6.Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson PJ, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 69(1) ページ: 110-120.
  • DOI: doi: 10.1016/j.jhep.2018.02.009.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Refined Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Epithelial Organoids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sato S, Kurashima Y, Yamamoto T, Kurokawa S, Yuki Y, Takemura N, Uematsu S, Lai CY, Otsu M, Matsuno H, Osawa H, Mizushima T, Nishimura J, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 10(1) ページ: 314-328
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.2017.11.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 21 ページ: 10(429)
  • DOI: doi: 10.1126/scitranslmed.aan0333.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal microbiota link lymphopenia to murine autoimmunity via PD-1+CXCR5-/dim B-helper T cell induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri T, Kawahata K, Kanzaki T, Imamura M, Michishita K, Akahira L, Bannai E, Yoshikawa N, Kimura Y, Satoh T,Uematsu S, Tanaka H, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 26;7 ページ: 46037
  • DOI: doi: 10.1038/srep46037.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Herpes simplex virus-1 evasion of CD8+ T cell accumulation contributes to viral encephalitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi N, Imai T, Shindo K, Sato A, Fujii W, Ichinohe T, Takemura N, Kakuta S, Uematsu S, Kiyono H, Maruzuru Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127(10) ページ: 3784-3795
  • DOI: doi: 10.1172/JCI92931.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal Mesenchymal Cells: Secondary Barrier and Peripheral Educator for the Gut Immune System. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Yamamoto D, Nelson S, Uematsu S, Ernst PB, Nakayama T, Kiyono H .
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 1787
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2017.01787.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
  • 招待講演
• [学会発表] A new prime-boost vaccine method to strongly induce both systemic and mucosal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: Korea-Japan joint meeting on mucosal immunology.
• [学会発表] 腸管樹状細胞と粘膜ワクチンの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第４１回日本リンパ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管微生物叢解析の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子診療学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第16回淡路島感染症免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Role of innate immunity in acute and chronic small intestinal radiation injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 1st International Workshop on Radiation-induced Stem Cell Injury and Regeneration
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innovative prime-boost vaccine method strongly induces both systemic and mucosal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced gastrointestinal syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Gut microorganisms in healthy Japanese subjects (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会