代謝型グルタミン酸受容体2型をターゲットとするPETプローブの開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04267
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 部長(定常) (80443076)
• 研究分担者: 羽鳥 晶子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員(任非) (20531528) ; 謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (30623558) ; 河村 和紀 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, グループリーダー(定常) (50401766) ; 藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (70623726) ; 山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (80627563)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 代謝型グルタミン酸受容体 / 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２ / PET / オートラジオグラフィ / [11C]DMTN

研究実績の概要

申請者らは代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の各サブタイプ（mGluR1-mGluR8）の陽電子断層撮像法(PET)用分子プローブを開発している。現在までヒト脳内mGluR1とmGluR5を画像化できるPETプローブを開発し、様々な患者に対する臨床PET研究に提供してきた。今回の研究課題は、ヒト脳内mGluR2を画像化できるPETプローブを創出することを目的とした。mGluR2が広範な精神神経疾患との関与が知られていながら、mGluR2を画像化できる臨床有用なPETプローブは報告されていない。
申請者らは現在まで20種以上の新規化合物を設計し合成を行なった。その中から、mGluR2 に対し高い結合能力を示し、かつ他のmGluR受容体に対して高い選択性を有する数種の化合物を見いだした。次にこれらの化合物に対し種々な標識技術を駆使し、11Cあるいは18Fで標識した放射性化合物を自動合成装置で合成した。さらに、これらに対し、正常及びモデル動物を使用し、放射能分布、オートラジオグラフィ(ARG)、PET及び代謝物分析などの試験を行い、PETプローブとしての特性を評価した。
その結果、有用な新規PETプローブとして[11C]DMTNを見出すことに成功した。[11C]DMTNはマウス、ラット及びサルへの脳移行性が比較的よく、インビトロARGでは、mGluR2が高い線条体などの領域において、高い特異結合を示した。また、PETでは本プローブはラット脳内において、mGluR2に対して高い特異結合と選択性を示した。一方、ラット脳内において、放射性代謝物が少なく、未変化体はほとんどであった(論文作成中)。これらの結果から、、今回の研究で開発した[11C]DMTNは臨床へのトランスレーション研究に使えるPETプローブ候補として、ヒト脳内mGluR2の画像化及び機能解明に役立つことが期待できた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/University of Oklahoma/Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Massachusetts General Hospital/University of Oklahoma/Harvard Medical School
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] Nankai University/Jinan University/Nanjing Medical University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Nankai University/Jinan University/Nanjing Medical University
  • 他の機関数: 5
• [雑誌論文] Radiosynthesis and evaluation of a novel monoacylglycerol lipase radiotracer: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl-3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-[11C]carboxylate (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Wakana、Hatori Akiko、Zhang Yiding、Kurihara Yusuke、Yamasaki Tomoteru、Xie Lin、Kumata Katsushi、Hu Kuan、Fujinaga Masayuki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 ページ: 3568～3573
  • DOI: doi: 10.1016/j.bmc.2019.06.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Evaluation of 18F-Labeled Monoacylglycerol Lipase Inhibitors as Novel Positron Emission Tomography Probes (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhen, Mori Wakana, Zhang Ming-Rong, Liang Steven H. et al
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 ページ: 8866～8872
  • DOI: doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00936
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 131I-IITM and 211At-AITM: Two Novel Small-Molecule Radiopharmaceuticals Targeting Oncoprotein Metabotropic Glutamate Receptor 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Lin、Hanyu Masayuki、Fujinaga Masayuki、Zhang Yiding、Hu Kuan、Minegishi Katsuyuki、Jiang Cuiping、Kurosawa Fuki、Morokoshi Yukie、Li Huizi Keiko、Hasegawa Sumitaka、Nagatsu Kotaro、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 61 ページ: 242～248
  • DOI: doi: 10.2967/jnumed.119.230946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Evaluation of Reversible and Irreversible Monoacylglycerol Lipase Positron Emission Tomography (PET) Tracers Using a “Tail Switching” Strategy on a Piperazinyl Azetidine Skeleton (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhen、Mori Wakana、Zhang Ming-Rong、Liang Steven H, et al
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 ページ: 3336～3353
  • DOI: doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01778
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correction: Developing native peptide-based radiotracers for PD-L1 PET imaging and improving imaging contrast by pegylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan、Hanyu Masayuki、Xie Lin、Zhang Yiding、Nagatsu Kotaro、Suzuki Hisashi、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 55 ページ: 4273～4273
  • DOI: doi: 10.1039/c9cc90113b
  • 査読あり
• [学会発表] A platform of Radiopharmaceutical Development for Positron Emission Tomography Imaging and Targeted Radionuclide Therapy Studies (2020)
  • 著者名/発表者名: Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: The International Forum on Innovative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 代謝型グルタミン酸受容体2に選択的な新規[11C]標識PETリガンドの合成と評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 熊田勝志, 山崎友照, 張一鼎, 森若菜, 藤永雅之, 羽鳥晶子, 念垣信樹, 張明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] Small-animal PET study: excess glutamate release upregulates mGluR1 availability (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎友照, 岡田真希, 森若菜, 張一鼎, 脇坂秀克, 小川政直, 藤永雅之, 張明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] Radiosynthesis and evaluation of a negative allosteric modulator for the PET imaging of metabotropic glutamate receptor 2 in rat brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumata K, Zhang Y, Hatori A, Yamasaki T, Kurihara Y, Nengaki N, Zhang MR
  • 学会等名: The 23nd International symposium on radiopharmaceutical science (ISRS)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and evaluation of a new PET ligand for imaging of monoacylglycerol lipase in brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori W, Kurihara Y, Hatori A, Zhang Y, Fujinaga M, Zhang MR
  • 学会等名: The 23nd International symposium on radiopharmaceutical science (ISRS)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of scandium-catalyzed N-[18F]fluoroalkylation of aryl and heteroaryl amines with [18F]epifluorohydrin (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga M, Ohkubo T, Kumata K, Nengaki N, Zhang MR
  • 学会等名: The 23nd International symposium on radiopharmaceutical science (ISRS)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Radiopharmaceuticals for PET Imaging and Targeted Radionuclide Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: The 15th Hangzhou International Molecular Imaging Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of PET Tracers for Imaging of Neuroinflammation and Dementia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: The 2nd International symposium on PET Ligand Development and Molecular Imaging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 211-At-Labeled Radiotracers: Synthesis and Preclinical Evaluation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: The 14th International Conference on the Radiopharmaceutical Therapy (ICRT)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preclinical PET imaging of inflammation in peripheral system with radioligands for translocator protein (18 kDa) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: The 13th Asia Oceania of Nuclear Medicine and Biology (AOCNMB2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of PET tracers for neuroinflammation in Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: World Molecular Imaging Congress 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会・シンポジウム開催] ベトナムハノイサイクロトロン１０周年記念学会 (2019)
• [学会・シンポジウム開催] ICRT2019 (2019)
• [学会・シンポジウム開催] SNMMI2019 (2019)
• [学会・シンポジウム開催] ISRS2019 (2019)
• [学会・シンポジウム開催] 2019AOCNMB (2019)
• [学会・シンポジウム開催] WMIC2019 (2019)