PETマイクロドーズ試験による認知症治療薬としてのイソプロテレノールの用量設定

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04269
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 伊藤 健吾 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 治験・臨床研究推進センター, センター長 (70184653)
• 研究分担者: 木村 泰之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (20423171) ; 関 千江 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (40443080) ; 古山 浩子 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160) ; 山田 貴史 名古屋経済大学, 人間生活科学部管理栄養学科, 准教授 (50531860) ; 加藤 隆司 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (60242864) ; 鈴木 啓介 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 治験・臨床研究推進センター, 部長 (70635408) ; 鈴木 正昭 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (90093046)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: イソプロテレノール / マイクロドーズ試験 / 陽電子断層撮像法 / PET

研究実績の概要

昨年度の検討において、11C標識イソプロテレノール注射液のPET薬剤として現在の規格では、人への投与量はイソプロテレノール0.5 micro-g相当となり薬理作用をきたす可能性が高いと考えられた。
そこで、イソプロテレノールの薬理作用に対する対策として、イソプロテレノール(DL体)とほぼ同等のタウ凝集抑制効果を認め、β受容体刺激活性が低い異性体であるD体への変更を検討し、その11C標識合成に成功した。D-イソプロテレノールのβ受容体刺激活性はDL体の1/50程度と報告されている（Dornhorst and Herxheimer 1958）。
D-イソプロテレノールの安全性評価として、GLP基準下で拡張型単回毒性試験を実施した。具体的には、D-イソプロテレノールL-酒石酸塩4 micro-g/kgをラットに単回静脈内投与し，投与翌日および，投与後14日に血液検査および剖検して，毒性について検討した。4 micro-g/kgは、PET薬剤として比放射能37 GBq/ micor-molを規格とした場合の最大投与有効成分量の100倍量である。結果、対照群を含む投薬群で淡赤色，緑もしくは赤褐色の尿が観察された以外、投薬に起因する異常はみられなかった。従って，D-イソプロテレノール L-酒石酸塩の4 micro-g/kgをラットに単回静脈内投与しても毒性はみられなかった。
一方、D-イソプロテレノール4 micro-g/kgをラットに経静脈投与した時の薬理作用を評価したところ、最大16%程度の脈拍の増加を認めた。β受容体刺激活性が低いD-イソプロテレノールにおいても、現状の比放射能37 GBq/micro-mol程度の規格では、薬理作用を認める用量の1/100以下の用量であることを要件とするマイクロドーズ試験を実施することは困難と考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Brain pharmacokinetics and biodistribution of 11C-labeled isoproterenol in rodents (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata Aya、Kimura Yasuyuki、Ikenuma Hiroshi、Yamada Takashi、Abe Junichiro、Koyama Hiroko、Suzuki Masaaki、Ichise Masanori、Kato Takashi、Ito Kengo
  • 雑誌名: Nuclear Medicine and Biology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2020.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of (R,S)-isoproterenol, an inhibitor of tau aggregation, as an 11C-labeled PET tracer via reductive alkylation of (R,S)-norepinephrine with [2-11C]acetone (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenuma Hiroshi、Koyama Hiroko、Kajino Naoya、Kimura Yasuyuki、Ogata Aya、Abe Junichiro、Kawasumi Yasuhiro、Kato Takashi、Takashima Akihiko、Ito Kengo、Suzuki Masaaki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 29 ページ: 2107～2111
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.07.005
  • 査読あり
• [学会発表] Improved (R,S)-[11C]isoproterenol formulation toward clinical study (2019)
  • 著者名/発表者名: 池沼宏、古山浩子、木村泰之、阿部潤一郎、川角保広、小縣綾、山田貴史、加藤隆司、伊藤健吾、鈴木正昭
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] Formulation of 11C-labeled (R,S)-isoproterenol and pharmacokinetic studies in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenuma H, Ogata A, Kimura Y, Koyama H, Abe J, Yamada T, Ichise M, Kato T, Suzuki M, Ito K
  • 学会等名: Brain & Brain PET 2019
  • 国際学会