研究課題
骨伸長の抑制因子である線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3: FGFR3）の恒常的活性型遺伝子変異により軟骨無形成症（achondroplasia: ACH）が発症するが、ACHは低身長を呈するだけでなく、骨延長手術時における骨再生能が旺盛なこと、変形性関節症（OA）に罹患しにくいことなどの臨床的特徴を有する。本研究ではFGFR3活性型のACHモデルマウス（Fgfr3ach）を用い、FGFR3シグナルによる①骨再生能、②軟骨変性に対する作用の分子メカニズムを検討するとともに、③骨伸長促進剤（ACHに対する根本的治療薬）の開発を目指す。①2種類の延長モデル（短期延長モデルおよび長期延長モデル）を使用し、各モデルで得られた新生骨をマイクロCTでFgfr3achとWTで比較したところ、モデルマウスにおいて有意に骨形成が促進していた。また、各種免疫組織学的検討により、モデルマウスでは新生骨部位において内軟骨性骨化が亢進していることが明らかとなった。②自然発症のOAマウスおよびOA誘発モデル（DMM処置）において、WTおよびFgfr3achの大腿骨遠位および脛骨近位の関節軟骨をサフラニンOで染色し、coronal面の切片でOARSIスコアを用いて軟骨変性を評価した。また、マイクロCTにより膝関節の関節軟骨、骨端部、骨幹端部の骨形態学的計測を行った。モデルマウスではWTと比較して有意に関節顴骨が維持されており、軟骨下骨の骨硬化が抑制されていることがその機序として考えられた。③ACH治療薬の候補として塩酸メクリジンを同定し、7日齢のモデルマウスに10日間、1日2回経口投与したところ、1および2mg/kg/day投与によりモデルマウスの体長、四肢長管骨長および脊椎高の伸長を確認した。
2: おおむね順調に進展している
マウス四肢骨延長モデルにおけるFgfr3achの骨再生促進効果について、FGFR3の過剰な活性化による延長仮骨部位での内軟骨性骨化の亢進を明らかとし、雑誌Boneに投稿した。FGFR3の関節軟骨保護作用に関し、FGFR3の過剰な活性化により軟骨下骨の骨形成が抑制され、関節軟骨変性が抑制されることを明らかとし、雑誌Journal of Bone and joint Researchに投稿した。塩酸メクリジンのin vivoにおけるFGFR3抑制作用をモデルマウスを用いた定量的経口投与実験で明らかとし、医師主導治験（第1相単回投与試験）開始に向けたIRB申請準備を行った。
ミシガン大学よりFgfr3-EGFPトランスジェニックマウスを譲り受けてFgfr3achと交配し、ACH-EGFPおよびWT-EGFPを作製した。このマウスを用いて、FGFR3の全身における発現について検討する。また、骨延長手術を実施して、経時的に新生骨におけるFGFR3の発現を評価する。さらに、新生骨部位における各種基質タンパク、成長因子、サイトカイン、転写因子などのmRNA発現を評価して、延長仮骨部位におけるFGFR3シグナルの作用を解明する。また、骨延長モデルやOAモデルに各種FGFR3阻害剤を投与して、FGFR3の機能をさらに詳細に検討する。ACH治療薬の開発研究においては、モデルマウスにおける至適な用法や用量を決定するとともに、長期投与における安全性についても検討する。
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すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 13件、 招待講演 4件)
Disability and Rehabilitation
巻: 41 ページ: 699～704
10.1080/09638288.2017.1405083
J Pediatr Orthop B
巻: 27 ページ: 31-34
10.1097/BPB.0000000000000430.
Foot Ankle Surg
巻: － ページ: －
10.1016/j.fas.2017.06.003
J Neurosurg Pediatr
巻: 19 ページ: 91-95
10.3171/2016.7.PEDS16199
J Orthop Sci
巻: 22 ページ: 112-115
10.1016/j.jos.2016.08.012.
Medicine
巻: 96 ページ: e6662
10.1097/MD.0000000000006662
Bone
巻: 105 ページ: 42-49
10.1016/j.bone.2017.05.016.
Sci Rep
巻: 7 ページ: e7371
10.1038/s41598-017-07044-8
J Orthop Res
巻: 36 ページ: 300-308
10.1002/jor.23608
