| 研究課題/領域番号 |
17H04312
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
鬼頭 浩史 名古屋大学, 医学部, 招へい教員 (40291174)
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| 研究分担者 |
三島 健一 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40646519)
松下 雅樹 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (60721115)
長田 侃 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80815324)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 軟骨無形成症 / FGFR3 / 塩酸メクリジン / 薬効薬理作用 |
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| 研究実績の概要 |
骨伸長の抑制因子である線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3: FGFR3）の恒常的活性型遺伝子変異により軟骨無形成症（achondroplasia: ACH）が発症するが、ACHは低身長を呈するだけでなく、骨延長手術時における骨再生能が旺盛なこと、変形性関節症（OA）に罹患しにくいことなどの臨床的特徴を有する。本研究ではFGFR3活性型のACHモデルマウス（Fgfr3ach）を用い、FGFR3シグナルによる①骨再生能、②軟骨変性に対する作用の分子メカニズムを検討するとともに、③骨伸長促進剤（ACHに対する根本的治療薬）の開発を目指す。
7日齢のACHモデルマウスおよびFGFR3シグナルが亢進している低リン血症性くる病モデルマウス（Hypマウス）に、さまざまな濃度の塩酸メクリジンを10日間、1日2回傾向投与して骨伸長を評価した。結果、ACHマウスではメクリジンの濃度が4mg/kg/dayまでは有意に骨伸長作用を認めたが、8mg/kg/dayでは明らかな骨伸長作用は認めず、20mg/kg/dayでは無効であったばかりか、体重の減少を認めた。マイクロCTによる骨長、骨量の計測では、2mg/kg/dayでは有意に骨長、骨量ともに増加したが、4mg/kg/dayでは増加量はやや減少し、8mg/kg/dayでは骨長、骨量ともに増加を認めなかった。また、20mg/kg/day以上投与すると、肝腫大が明らかとなった。一方、Hypマウスでは2mg/kg/day投与により骨伸長および骨の石灰化が促進した。以上の結果より、動物モデルでは骨伸長の至適濃度は2mg/kg/dayであり、20mg/kg/day以上では肝毒性に注意すべきであるという、治験実施にむけたメクリジンのFGFR3抑制薬理作用のエビデンスを蓄積することができた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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