関節軟骨の情報伝達性エクソソーム網羅的解析と変形性関節症の新たな治療開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04313
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 廣畑 聡 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (90332791)
• 研究分担者: 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111) ; 大月 孝志 岡山大学, 保健学研究科, 非常勤研究員 (10534802) ; 渡辺 彰吾 岡山大学, 保健学研究科, 准教授 (20548341) ; 西田 圭一郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80284058)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 遺伝子

研究実績の概要

近年、エクソソームなどの細胞外に分泌される小胞がｍｉｃｒｏＲＮＡやタンパクなどの情報を他の細胞へ伝える細胞間情報伝達機構として注目されている。
本研究の目的は、変形性関節症で重要な働きをするＡＤＡＭＴＳや関連分子を標的とするｍｉｃｒｏＲＮＡが含まれるエクソソームを分離し、ｍｉｃｒｏＲＮＡを含んだエクソソームがどの様に細胞に取り込まれて機能するのかを明らかにすることでその役割を統合的に解析することである。
変形性関節症(ＯＡ)早期に重要なアグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）を標的とするｍｉｃｒｏＲＮＡ、すなわち、ＯＡではたらく候補ｍｉｃｒｏＲＮＡを複数個同定することに成功した。さらに、候補ｍｉｃｒｏＲＮＡの遺伝子導入実験にも成功してＡＤＡＭＴＳやＭＭＰに作用することも確認できた。
実際に、これまでに報告のないｍｉｃｒｏＲＮＡ-Xを軟骨用細胞に対して強制的に発現させると、ＡＤＡＭＴＳのｍＲＮＡを90％抑制することを定量ＰＣＲ法にて見出した。
エクソソームはがん細胞や炎症細胞から多く分泌されているが、実際には正常細胞も分泌しており、組織の恒常性維持に関わる機能を担っていることが考えられた。エクソソームの細胞に取り込まれるメカニズムは、細胞選択性や疾患特異性を表現している可能性がある。
このメカニズムの同定は、エクソソームの情報伝達機構を理解する上で、細胞生物学的にも大きなインパクトを与え、波及効果が期待できる。この重要課題を解決するために『エクソソームの表面膜成分』と『細胞側の取り込みタンパク』の２つを解明する、新たな研究を展開すべき状況となった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of CEMIP in chondrocytes by inflammatory cytokines: underlying mechanisms and potential involvement in osteoarthritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki T, Hatipoglu OF, Asano K, Inagaki J, Nishida K, Hirohata S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 3140
  • DOI: 10.3390/ijms21093140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of CD44 prevents thoracic aortic dissection in a murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatipoglu OF, Miyoshi T, Yonezawa T, Kondo M, Amioka N, Yoshida M, Akagi S, Nakamura K, Hirohata S, Ito H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 6869
  • DOI: org/10.1038/s41598-020-63824-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bile acids aggravate nonalcoholic steatohepatitis and cardiovascular disease in SHRSP5/Dmcr rat model (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shusei、Sato Ikumi、Fukuhama Natsuki、Akiyama Natsumi、Sakai Miku、Kumazaki Shota、Ran Shang、Hirohata Satoshi、Kitamori Kazuya、Yamori Yukio、Watanabe Shogo
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 114 ページ: 104437～104437
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2020.104437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated clotting time on the day of atrial fibrillation ablation for minimally interrupted and uninterrupted direct oral anticoagulation therapy: Sequential changes, differences among direct oral anticoagulants, and ablation safety outcomes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaji Hirosuke、Murakami Takashi、Hina Kazuyoshi、Higashiya Shunich、Kawamura Hiroshi、Murakami Masaaki、Kamikawa Shigeshi、Hirohata Satoshi、Kusachi Shozo
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Electrophysiology 巻: 30 ページ: 2823～2833
  • DOI: 10.1111/jce.14260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bile Acid Metabolism is an Intermediary Factor between Non-Alcoholic Steatohepatitis and Ischemic Heart Disease in SHRSP5/Dmcr Rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumazaki Shota、Nakamura Mayu、Sasaki Shun、Tagashira Rina、Maruyama Nozomi、Sato Ikumi、Yamamoto Shusei、Ran Shang、Usui Shinichi、Shinohata Ryoko、Ohtsuki Takashi、Hirohata Satoshi、Kitamori Kazuya、Mori Mari、Yamori Yukio、Watanabe Shogo
  • 雑誌名: Journal of Nutrition & Food Sciences 巻: 09 ページ: 1～9
  • DOI: 10.35248/2155-9600.19.9.763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Oral Anticoagulants on Patients With Atrial Fibrillation Aged 90 Years and Older (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaji Hirosuke、Higashiya Shunichi、Murakami Takashi、Hina Kazuyoshi、Kawamura Hiroshi、Murakami Masaaki、Kamikawa Shigeshi、Hirohata Satoshi、Kusachi Shozo
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 74 ページ: 246～254
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical strain attenuates cytokine-induced ADAMTS9 expression via transient receptor potential vanilloid type 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki Takashi、Shinaoka Akira、Kumagishi-Shinaoka Kanae、Asano Keiichi、Hatipoglu Omer Faruk、Inagaki Junko、Takahashi Ken、Oohashi Toshitaka、Nishida Keiichiro、Naruse Keiji、Hirohata Satoshi
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 383 ページ: 111556～111556
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111556
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 経皮的冠動脈インターベンション（PCI）支援ロボットの現状と将来展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松浦龍太郎、渡邊彰吾、廣畑 聡
  • 雑誌名: 臨床画像 巻: 35（4） ページ: 480～485
• [学会発表] The Mechanism of Cardioprotective Effect of Eosinophil Cationic Protein in Anticancer Drug- induced Cardiotoxicity Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Kentaro Ikemura, Shintaro kodama, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] ADAMTS1 null mice demonstrated omphalocele phenotypeAdamts1 was highly expressed in the ventral wall development (2019)
  • 著者名/発表者名: Omer Faruk Hatipoglu, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Courtney M Nelson, Timothy J Mead, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Chang Lu, Yan Wanyu, Suneel S. Apte, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: ゴードンカンファレンス matrix metalloproteinase
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Serum HDL Subclass in Mouse Obesity Models by Cation-Exchange Chromatography. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinohata R, Shibakura M, Ueno-Iio T, Arao Y, Watanabe S. Hirohata S, Okazaki M, Usui S.
  • 学会等名: 第71回米国臨床化学会学術集会(AACC 71th Annual Scientific Meeting)
  • 国際学会
• [学会発表] CD9 antibody treatment reduced extracellular vesicles uptake by chondrocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata.
  • 学会等名: ICEV-1 (Intercellular Communication and Extracellular Vesicles The first International Symposium)
  • 国際学会
• [学会発表] EMT in A431 cells caused matrix degradative enzymes expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata.
  • 学会等名: ICEV-1 (Intercellular Communication and Extracellular Vesicles The first International Symposium)
  • 国際学会
• [学会発表] A431細胞の上皮間葉転換におけるマトリックス分解酵素の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大月孝志、障子友理、児玉慎太郎、Wanyu Yan, Omer Faruk Hatipoglu, 西村拓人、立木美穂、稲垣純子、伊藤左智夫、片山博志、廣畑 聡
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ADAMTS1 KO mice have tougher skin and altered skin ECM content and structure (2019)
  • 著者名/発表者名: Omer Faruk Hatipoglu, Ayumi Domoto, Ayaka Hamai, Lu Chang, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Critical role of ADAMTS1 in the development of vental wall (2019)
  • 著者名/発表者名: Lu Chang, Omer Faruk Hatipoglu, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Liankun Sun, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] IL-1 beta treatment up-regulated CD9 in exosome and chondrocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Wanyu Yan, Shintaro Kodama, Guole Liu, Takashi Ohtsuki, Omer Faruk Hatipoglu, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Junko Inagaki, Hiroshi Yamada, Takayuki Firumatsu, Keiichiro Nishida, Liankun Sun, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Percutaneous coronary intervention for non-ST-segment elevation myocardial infarction in patient who underwent transcartheter aortic valve replacement. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara K, Kagawa K, Kishinoue T, Mori1 H, Yoshino T, Yamaji T, Tanimoto M, Nakano Y, Hirohata S, Ueeda M, Ohnishi N, Takaishi A
  • 学会等名: 第28回 日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）学術集会
• [学会発表] Impact of Coronary Calcification findings with Non-triggered Computed Tomography for the Outcome of Perctaneous Coronary Interention in Patients with Acute Coronary Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara K, Hirohata S, Kishinoue T, Yoshino T, Mori H, Yamaji T, Tanimoto M, Kagawa K, Nakano Y, Ueeda M, Ohnishi N, Takaishi1 A
  • 学会等名: 第28回 日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）学術集会
• [学会発表] 軟骨細胞産生エクソソームの軟骨細胞への取り込み機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 兒玉慎太郎、Wanyu Yan、劉国楽、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、西村拓人、立木美穂、稲垣純子、山田浩司、古松毅之、西田圭一郎、廣畑 聡
  • 学会等名: Brainstorming-2019 at Carillon House
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症により濃厚な心血管イベントの家族歴があるも投薬治療をせずに急性心筋梗塞を引き起こした１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山地達也、香川健三、吉野智博、森 久寿、岸之上隆雄、安原健太郎、谷本匡史、中野由加理、大西伸彦、高石篤志、上枝正幸、廣畑 聡
  • 学会等名: 第26回 日本心血管インターベンション治療学会(CVIT)中国・四国地方会
• [学会発表] 血栓形成を繰り返した若年女性でのネフローゼ合併AMIの１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉野智博、香川健三、岸之上隆雄、森 久寿、山地達也、安原健太郎、谷本匡史、中野由加理、大西伸彦、高石篤志、上枝正幸、廣畑 聡
  • 学会等名: 第26回 日本心血管インターベンション治療学会(CVIT)中国・四国地方会
• [学会発表] 抗がん剤心毒性モデルにおける好酸球カチオン性タンパクの心保護効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 拓人、Hatipoglu Omer Faruk、大月 孝志、稲垣 純子、立木 美穂、Chang Lu、Yan Wanyu、池村 健太郎、児玉 慎太郎、廣畑 聡
  • 学会等名: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] 軟骨破壊を制御するmicroRNAの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立木 美穂、Hatipoglu Omer Faruk、大月 孝志、稲垣 純子、西村 拓人、Chang Lu、Yan Wanyu、池村 健太郎、大岡 由佳、廣畑 聡
  • 学会等名: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎と心血管疾患を増悪させる仲介因子としての胆汁酸の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 弥生、熊崎 章太、山元 修成、福濱 那月、秋山 菜摘、酒井 美玖、シャン ラン、廣畑 聡、渡辺 彰吾
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Interdisciplinary study tour in Myanmar: What can Japanese students learn from developing countries? (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Hirohata S, Obika M, Otsuka F.
  • 学会等名: 第51回日本医学教育学会大会
• [学会発表] 抗がん剤心毒性モデルにおけるカチオン性タンパクの心筋保護効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村拓人、立木美穂、池村健太郎、稲垣純子、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、渡邊彰吾、廣畑 聡
  • 学会等名: 第51回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] RNA干渉法による特発性肺線維症に重要な分子のサイレンシング (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatipoglu Omer Faruk, Eyyup Uctepe, 池村健太郎、Esra Gunduz, Mehmet Gunduz, Muradiye Acar, 西村拓人、立木美穂、大月孝志、廣畑 聡
  • 学会等名: 第51回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] メカニカルストレスによるHYBID遺伝子の発現抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大月 孝志、劉 国楽、西村 拓人、立木 美穂、岡田 真澄、品岡 玲、チレッキ メフメット、オメル ハティポール、稲垣 純子、古松 毅之、西田 圭一郎、下田 将之、岡田 保典、廣畑 聡
  • 学会等名: 第32回日本軟骨代謝学会
• [産業財産権] 抗癌剤による心毒性およびオートファジー異常関連状態を改善又は予防するための剤 (2020)
  • 発明者名: 廣畑 聡、西村 拓人
  • 権利者名: 廣畑 聡、西村 拓人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-051507