オピオイド鎮痛薬副作用脆弱性の遺伝子メカニズムの解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04324
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
• 研究分担者: 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 薬物反応性 / ゲノム / 薬理学 / 脳・神経 / 医療福祉

研究実績の概要

オピオイド性鎮痛薬は有用であるが、副作用に注意が必要である。米国ではオピオイド過量服薬による呼吸抑制死が年間4万人を超えている。しかもこのような副作用の出現は患者毎に大きく異なる。一方、近年のゲノム科学の進歩は著しく、研究代表者らは、いくつもの鎮痛薬感受性関連遺伝子多型を見出し、テーラーメイド疼痛治療を開始している。そこで本研究では、副作用脆弱性関連遺伝子多型を見出すことを目的とした。
がん研有明病院において研究に同意し全身麻酔手術を受けた成人患者2020例に関して、研究協力者（森野、横田）がオピオイド鎮痛薬副作用などの臨床データおよび属性データを確認・固定した。また、これらの患者に関して、主に研究協力者（森野、横田）が4 mlの末梢血を採血し、研究代表者（池田）からの業務委託によりLSIメディエンス社においてゲノムDNAを精製した。上記DNA検体のうち805症例分に関して、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（長谷川）がイルミナ社のHumanOmniExpressExome v1.2 DNA Analysis BeadChipのキットを用いて全ゲノムジェノタイピングを行い、一塩基多型を中心とする90万以上のマーカー遺伝子多型の遺伝子型を判定した。主に研究分担者（西澤）が805症例に関してゲノムワイド関連解析を行った。ゲノムワイドレベルに有意な関連は見出されなかったが、PAR2遺伝子多型など強い関連を示す遺伝子多型が見出された。これらの多型について、鎮痛薬感受性や疼痛感受性等に関するゲノムワイド多型判定データベース（2000症例）で検索したところ、PAR2遺伝子多型が慢性痛とも関連することが見出された。
本研究の成果は、疼痛および鎮痛薬感受性の遺伝子メカニズムの解明に繋がるとともに、テーラーメイド疼痛治療の改良、適応拡大に貢献するものである。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Qualitative treatment-subgroup interactions in the antidepressant treatment of major depression: Application of QUINT to individual participant data from seven placebo-controlled randomized controlled trials. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruo K, Furukawa T, Noma H, Imai H, Ikeda K, Yamawaki S
  • 雑誌名: Pers Med Psychiatry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.pmip.2019.100054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polygenetic risk scores for major psychiatric disorders among schizophrenia patients, their first-degree relatives, and healthy participants. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Nishizawa D, Shimada T, Kataoka Y, Hasegawa J, Shioiri T, Kawasaki Y, Hashimoto R, Ikeda K
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 巻: 23 ページ: 157-164
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyz073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taxane-induced sensory peripheral neuropathy is associated with an SCN9A single nucleotide polymorphism in Japanese patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Shiraishi S, Hashimoto K, Ikeda K, Nishizawa D, Hasegawa J, Shimomura A, Ozaki Y, Tamura N, Yunokawa M, Yonemori K, Takano T, Kawabata H, Tamura K, Fujiwara Y, Shimizu C
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 ページ: 325
  • DOI: 10.1186/s12885-020-06834-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible role of amyloidogenic evolvability in dementia with Lewy bodies: insights from transgenic mice expressing P123H beta-synuclein. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ho G, Takamatsu Y, Wada R, Ikeda K, Hashimoto M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 2849
  • DOI: 10.3390/ijms21082849
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single medical marker for diagnosis of methamphetamine addiction - DNA methylation of SHATI/NAT8L promoter sites from patient blood. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kusui Y, Nishizawa D, Hasegawa J, Uno K, Miyanishi H, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Yamada M, Kondo N, Won MJ, Naruse N, Uehara-Aoyama K, Ikeda K, Nitta A
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 26 ページ: 260-264
  • DOI: 10.2174/1381612826666200110111703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin receptor 1 gene is potentially associated with severity of postoperative pain but not cancer pain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ninagawa J, Sumitani M, Nishizawa D, Nagashima M, Mietani K, Abe H, Inoue R, Hozumi J, Tsuchida R, Ikeda K, Yamada Y
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 ページ: e18924
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000018924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 物質依存治療候補薬としてのGIRKチャネル阻害薬の臨床研究. (2020)
  • 著者名/発表者名: 古田島（村上）浩子, 池田和隆
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 155 ページ: 130-134
  • DOI: 10.1254/fpj.19134
• [雑誌論文] アルコール・薬物依存症とその回復支援について. (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 雑誌名: 東京の精神保健福祉 巻: 39 ページ: 1-3
• [雑誌論文] 第6回アジア神経精神薬理学会. (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠井慎也, 池田和隆
  • 雑誌名: 精神科臨床Legato 巻: 6 ページ: 56-57
• [雑誌論文] アディクションの化学. (2020)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 池田和隆
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 587 ページ: 56-61
• [雑誌論文] Opioid and nondopamine reward circuitry and state-dependent mechanisms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ide S, Ikeda K
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 巻: 1451 ページ: 29-41
  • DOI: 10.1111/nyas.13605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive impairment that is induced by (R)-ketamine is abolished in NMDA GluN2D receptor subunit knockout mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikekubo Y, Mishina M, Hashimoto K, Ikeda K
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 巻: 22 ページ: 449-452
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyz025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study of effects of ifenprodil in patients with methamphetamine dependence: Protocol for an exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotajima-Murakami H, Takano A, Ogai Y, Tsukamoto S, Murakami M, Funada D, Tanibuchi Y, Tachimori H, Maruo K, Sasaki T, Matsumoto T, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 39 ページ: 90-99
  • DOI: 10.1002/npr2.12050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 日本人におけるoxytocin receptor遺伝子多型とアルコール依存症との関連研究. (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本真起子, 鈴木玖実, 戸上樹音, 曽川一幸 , 吉原英児, 西澤大輔, 川合厚子, 池田和隆, 岩橋和彦
  • 学会等名: 第39回アルコール医学生物学研究会学術集会
• [学会発表] Usefulness of intracranial self-stimulation method in drug dependence research. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of NMDA receptor GluN2D subunit in the effects of ketamine and its enantiomers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 様々な依存性物質の感受性に共通して寄与する遺伝子多型. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 池田和隆
  • 学会等名: 2019年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 拡大するアディクション問題へアカデミアはどう取り組む. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 2019年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Personalized opioid use for controlling pain and drug abuse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Nishizawa D, Hayashida M, Fukuda K
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience (IBRO2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 臨床につながる遺伝子研究アップデート. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 西澤大輔, 井関雅子, 林田眞和, 福田謙一
  • 学会等名: 第39回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉スペクトラム障害の動物モデル作成と解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 古田島浩子, 田中美歩, 柏井洋文, 佐藤敦志
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会関東部会
  • 招待講演
• [学会発表] 快・不快情動と疼痛制御に関わる分子群. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of NMDA receptor GluN2D subunit in ketamine effects. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ide S
  • 学会等名: 14th World Congress of Biological Psychiatry (WFSBP Congress 2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 依存症に対する緩和医療薬学. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ドーパミン欠乏マウスは中枢神経抑制薬投与によって逆説関興奮を示す. (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, 落合郁紀, 萩野洋子, 江藤圭, 鍋倉淳一, 池田和隆
  • 学会等名: 次世代脳プロジェクト 冬のシンポジウム
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析(GWAS)による慢性痛及び帯状疱疹後神経痛感受性遺伝子の同定. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 有田英子, 花岡一雄, 矢島直, 井関雅子, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 笠井慎也, 長谷川準子, 江畑裕子, 中山京子, 林田眞和, 池田和隆
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms and genes possibly associated with chronic pain and postherpetic neuralgia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics (ASHG2019)
  • 国際学会
• [学会発表] TMiMS addictive substance project. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: 21st TMIMS International Simposium on Overcoming Neuropsychopharmacology Crisis
• [学会発表] Behavioural characterisation of the GluN2DR knock-out mouse model in response to S-ketamine and R-ketamine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Du X, Ikeda K, Sundram S, Hill RA
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Study of ifenprodil effects on patients with methamphetamine dependence: study protocol for an exploratory randomized double-blind placebo-controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Kotajima-Murakami H, Takano A, Ogai Y, Funada D, Tanibuchi Y, Tachimori H, Maruo K, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral sensitization and relapse in mu-, delta- and kappa-opioid receptor knockout mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Hall SF, Kasahara Y, Hagino Y, Kieffer BL, Uhl GR, Sora I, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Association between the rs11726196 Single-Nucleotide Polymorphism within the Transient Receptor Subfamily C Member 3 (TRPC3) Gene and Chronic Pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association studies on chronic pain and effects of drugs for the treatment of pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] rs6738544 SNP of STAT4 and rs2298170 SNP of STAT6 are associated with nicotine dependence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Sugimura H, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 報酬行動の分子基盤 ～ICSSを用いた報酬メカニズムの解析～. (2019)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 池田和隆
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] Association between a protease-activated receptor 2 gene polymorphism and cold water immersion-induced pain sensitivity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Suno M, Fukuda K, Ichinohe T, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Association of a candidate locus for human opioid sensitivity identified in a genome-wide association study in patients undergoing laparoscopic-assisted colectomy with postoperative opioid requirements in patients undergoing painful cosmetic surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Fukuda K, Sumikura H, Hayashida M, Ikeda
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Associations between genetic polymorphisms on chromosome 14q32 and effects of opioid analgesics and chronic pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosaki Y, Nishizawa D, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the effects of serotonin related drugs on hyperlocomotion in dopamine-deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Y, Fujita M, Hagino Y, Kobayashi K, Okiyama R, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Hippocampal neuronal excitability in dopamine deficient mice during hyperlocomotor activity caused by novel environment exposure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ochiai Y, Takeda TC, Hagino Y, Kobayashi K, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] mTOR signaling pathway plays a key role in non-syndromic autism spectrum disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotajima H, Kobayashi T, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Nishito Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of rapamycin treatment on impaired social interaction and gene expression in mice treated prenatally with valproic acid. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotajima H, Kobayashi T, Kashii H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Nishito Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience (IBRO2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of serotonergic drugs on dopamine-deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Y, Fujita M, Hagino Y, Kobayashi K, Okiyama R, Ikeda K
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience (IBRO2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Opioid system is involved in modulating the development of behavioral sensitization to METH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Hall FS, Kasahara Y, Hagino Y, Kieffer BL, Uhl GR, Sora I, Ikeda K
  • 学会等名: The International Narcotics Research Conference (INRC) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Role of opioid receptors in behavioral sensitization to methamphetamine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Hall FS, Kasahara Y, Hagino Y, Kieffer BL, Uhl GR, Sora I, Ikeda K
  • 学会等名: IBNS (The International Behavioral Neuroscience Society) 28th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアーゼ活性化受容体PAR2の遺伝子多型と冷水刺激誘発性疼痛感受性の関連. (2019)
  • 著者名/発表者名: 添田萌, 大岡静衣, 西澤大輔, 須野学, 福田謙一, 一戸達也, 池田和隆
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [図書] Ketamine (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Ide S, Ikeda K
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: Springer Singapore
• [図書] アディクションサイエンス－依存・嗜癖の科学－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮田久嗣, 高田孝二, 池田和隆, 廣中直行
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 978-4254520255
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/
• [備考] 依存性薬物プロジェクトホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/abuse/