卵巣癌関連腹膜中皮に新機軸をおいた腹腔内細胞クロストークに関する学際的機能研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04338
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (00345886)
• 研究分担者: 鈴木 史朗 愛知県がんセンター(研究所), 婦人科, 部長 (20612758)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 腹膜中皮細胞

研究実績の概要

本課題は卵巣癌関連腹膜中皮細胞-卵巣癌細胞の直接的クロストークが癌細胞上の各種シグナルを変化させ、化学療法抵抗性や“Stemness”の維持、腫瘍休眠と覚醒のスイッチに関与する機序を解明するものである。本年度は、L網羅解析として卵巣癌細胞の“Stemness”の維持や化学療法抵抗性を調べるため、腹膜中皮細胞と共培養した卵巣癌細胞のRNAマイクロアレイを行った。また、影響を与えた腹膜中皮細胞側の変化を網羅的に調べるため、LC-MS/MS によるプロテオーム解析を行った。同定されたメカニズムを検証するため、in vitro、in vivoモデルを用いて実験を施行した。網羅的プロテオーム解析からは、TGF-β1 の刺激により、腹膜中皮細胞上に強発現したフィブロネクチンが卵巣癌細胞のAkt シグナル活性を生み出す候補として浮上した。さらにTGF-β1刺激を行った腹膜中皮細胞上のフィブロネクチンを減少させると、共培養実験において卵巣癌細胞のAkt シグナル活性は低下し、プラチナ製剤への抵抗性が改善することが判明した。一方、TGF-β1刺激により、マウスの腹膜上にもフィブロネクチンの発現が増えることを同定し、さらに、腹膜播種のモデルとして卵巣癌細胞を腹腔内に注入したところ、TGF-β1前投与を行ったグループでの腹膜に生着した卵巣癌細胞において、Akt シグナル活性の亢進を確認した。以上の結果から、癌に関連する腹膜中皮細胞は、フィブロネクチンを介して卵巣癌細胞のAkt シグナルを活性化させることにより、プラチナ製剤への耐性を誘導する可能性をもつことが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Adelaide(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: The University of Adelaide
• [国際共同研究] Molecular Pathology Lund University(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Molecular Pathology Lund University
• [雑誌論文] Ovarian cancer-associated mesothelial cells induce acquired platinum-resistance in peritoneal metastasis via the FN1/Akt signaling pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara M, Kajiyama H, Yokoi A, Sugiyama M, Koya Y, Yamakita Y, Liu W, Nakamura K, Moriyama Y, Yasui H, Suzuki S, Yamamoto Y, Ricciardelli C, Nawa A, Shibata K, Kikkawa F
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 ページ: 2268-2280
  • DOI: 10.1002/ijc.32854
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CCL2 secreted from cancer-associated mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer cells through the P38-MAPK pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasui H, Kajiyama H, Tamauchi S, Suzuki S, Peng Y, Yoshikawa N, Sugiyama M, Nakamura K, Kikkawa F
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 377 ページ: 145-158
  • DOI: 10.1007/s10585-019-09993-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of connective tissue growth factor as a prognostic indicator and its possible involvement in the aggressive properties of epithelial ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimbo A, Kajiyama H, Tamauchi S, Yoshikawa N, Ikeda Y, Nishino K, Suzuki S, Niimi K, Sakata J, Kikkawa F
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 42 ページ: 2323-2332
  • DOI: 10.3892/or.2019.7352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique miRNA profiling of squamous cell carcinoma arising from ovarian mature teratoma: comprehensive miRNA sequence analysis of its molecular background. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Yokoi A, Kagawa T, Oda S, Hattori S, Tamauchi S, Ikeda Y, Yoshikawa N, Nishino K, Utsumi F, Niimi K, Suzuki S, Shibata K, Kajiyama H, Yokoi T, Kikkawa F
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 40 ページ: 1435-1444
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 expression in ovarian cancer and its possible suppression of peritoneal carcinomatosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekiya A, Suzuki S, Tanaka A, Hattori S, Shimizu Y, Yoshikawa N, Koya Y, Kajiyama H, Kikkawa F
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 55 ページ: 755-765
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4845
  • 査読あり
• [学会発表] Carcinoma-associated mesothelial cells as a novel therapeutic target in epithelial (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara M, Kajiyama H, Sugiyama M, Koya Y, Yokoi A, Iyoshi S, Kikkawa F
  • 学会等名: Annual meeting of the Japanese Cancer Association