| 研究課題/領域番号 |
17H04362
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
本多 伸一郎 筑波大学, 生命領域学際研究センター, 研究員 (60360640)
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| 研究分担者 |
田原 聡子 筑波大学, 生命領域学際研究センター, 講師 (20360589)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 敗血症 / TLR / Allergin-1 |
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| 研究実績の概要 |
敗血症は病原体感染により引き起こされる全身性炎症反応症候群である。敗血症の治療を行う上では病原体の排除を行いつつ過剰な炎症応答を回避するという緻密な制御が必要とされる。自然免疫応答は感染防御の最前線を担い、炎症の誘導に働くことから、自然免疫応答の活性化制御機構を明らかにすることは敗血症の病態の理解と人為的治療法の開発において重要である。
Allergin-1は肥満細胞や骨髄系細胞などの自然免疫応答を担う細胞に発現し、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜型受容体であり、細胞内領域に抑制性シグナルを伝達するITIM配列を持つ。Allergin-1は肥満細胞ではIgE受容体やTLR2受容体シグナル経路を抑制することにより、アレルギー抑制分子として働く。Allergin-1がTLR2シグナルを抑制することから、感染におけるAllergin-1の役割を明らかにするため盲腸結紮穿孔法（CLP）による腹膜炎モデルを検討した。その結果、野生型（WT)マウスがCLP後72時間で全例死亡するのに対しKOでは約50％のマウスが生存することを見出し、WTと比較してKOでは生存率が有意に亢進した。CLP後2時間と早期において、腹腔内細菌数が有意に減少していることから、KOマウスではBacterial clearance能が亢進することで生存率が亢進すると考えられた。しかし、腹腔への好中球の遊走には有意な差が見られないことから、Allergin-1は好中球または単球マクロファージの機能を抑制していることが推察された。In vitiroの解析から、Allergin-1が発現する肥満細胞、好中球、単球、樹状細胞をTLR4リガンドまたはTLR2リガンドで刺激すると炎症性サイトカイン産生がKOで有意に亢進する結果を得た。また、生化学的解析から、Allergin-1はTLR4下流のシグナルを抑制することを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Allergin-1が敗血症の病態を悪化させる原因にTLRシグナルを抑制することでBacteria clearanceを抑制している可能性を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
Allergin-1がin vivoでbacteria clearanceに抑制的に働く責任細胞を同定する。さらにAllergin-1が抑制するシグナル経路を明らかにする為、すでに樹立済みであるAllergin-1/MyD88ダブルノックアウト（DKO）マウスを用いてCLPの生存率を検証する。さらに、すでに樹立済みの抗マウスAllergin-1モノクローナル抗体を用いてこれらの敗血症治療効果を明らかにする。
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