ＲＮＡ安定化機構を応用した腫瘍溶解ウイルスの口腔がんへの応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04401
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 東野 史裕 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (50301891)
• 研究分担者: 北村 哲也 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (00451451) ; 松田 彩 北海道大学, 歯学研究院, 特任助教 (60514312) ; 安田 元昭 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (90239765)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: アデノウイルス / 口腔がん / 腫瘍 / 溶解 / ARE-mRNA

研究実績の概要

本研究の目的は、RNAの安定化機構を応用し、新たに開発した腫瘍溶解アデノウイルスが、口腔がんに対して効果を持つか検討することである。AU-rich element (ARE)は主に細胞の増殖に関わる遺伝子のmRNAに存在するエレメントで、正常細胞ではARE-mRNAは合成後すぐに分解されるが、がん細胞では核外輸送され安定化し、細胞がん化に寄与する。申請者らは、アデノウイルスの増殖に必須の遺伝子E1AにAREを挿入したウイルスAd+AUを開発した。このウイルスは、口腔がん細胞ではE1A-ARE mRNAが安定化され、がん細胞特異的に増殖でき、口腔がん細胞だけを破壊することができる。本研究ではこのウイルスの口腔がんに対する効果を詳細に検討することを目的とする。
本年度は、Ad+AUの臨床応用を想定して、口腔がん細胞に対するAd+AUと抗がん剤のパクリタキセルとの相乗作用をin vitro とin vivo両方で検討した。まず、パクリタキセルとAd+AUで口腔がん培養細胞を処理して、ウイルス増殖及び細胞死活性を検討した。その結果、それぞれ単独で処理したときよりも併用した方が、ウイルス増殖及び細胞死活性が相乗的に上がり、併用することによりより強い抗がん活性が得られることを見出した。さらに、この併用効果をヌードマウスを用いて、HeLa細胞を移植して形成した腫瘍に対して、Ad+AUとパクリタキセルを直接投与しその効果を検討した。その結果、in vivoでも同様の効果が得られることを明らかにした。さらに、ヌードマウスの腹腔にがん細胞を移植して腫瘍を形成し、Ad+AUを腹腔に投与し、カプランマイヤー法により生存率を解析した結果、Ad+AUを投与した群でのマウスの生存率の延長が認められた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cisplatin Relocalizes RNA Binding Protein HuR and Enhances the Oncolytic Activity of E4orf6 Deleted Adenovirus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Habiba U., Hossain E., Yanagawa-Matsuda A., Chowdhury A.F.M.A., Tsuda M., Zaman A.U., Tanaka S., Higashino F.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 809
  • DOI: 10.3390/cancers12040809.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditionally Replicative Adenovirus Controlled by the Stabilization System of AU-rich Elements Containing mRNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikawa Y., Towfik Alam M., Hossain E., Yanagawa-Matsuda A., Kitamura T., Yasuda M., Habiba U., Ahmed I., Kitagawa Y., Shindoh M., Higashino F.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 1205
  • DOI: 10.3390/cancers12051205.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advantages of Using Paclitaxel in Combination with Oncolytic Adenovirus Utilizing RNA Destabilization Mechanism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hossain E., Habiba U., Yanagawa-Matsuda A., Alam A., Ahmed I., Towfik Alam M., Yasuda M., Higashino F.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 1210
  • DOI: 10.3390/cancers12051210.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced oncolytic activity of E4orf6-deficient adenovirus by facilitating nuclear export of HuR. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ahmed I., Towfik Alam M., Yanagawa-Matsuda A., Hossain E., Kitamura T., Minowa K., Higashino F.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 529 ページ: 494-499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 口腔扁平上皮がん細胞におけるELAVL2の発現 (2020)
  • 著者名/発表者名: 畑中知之、三河洋平、東野史裕、鄭漢忠、安田元昭
  • 雑誌名: 北海道歯学雑誌 巻: 40 ページ: 79-86
  • 査読あり
• [学会発表] Radiation therapy enhances the potential of the oncolytic virus in the treatment of osteosarcoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: E. Hossain, F. Higashino
  • 学会等名: AACR Radiation Science and Medicine
• [学会発表] 腫瘍溶解アデノウイルスの 効果増強のための試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田彩、加藤泰史、北村哲也、間石奈湖、樋田京子、東野史裕
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] mRNAの安定化機構を応用した新しい腫瘍溶解アデノウイルスの開発と解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤泰史、北川善政、東野史裕
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [備考] RNAの安定化を利用！がん細胞を破壊するウイルスを開発その2
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2020/05/rna2.html
• [産業財産権] 眼内血管新生病または眼内増殖性疾患の治療または予防薬 (2020)
  • 発明者名: 東野史裕
  • 権利者名: 東野史裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-160184