日米共同研究によるIgG4関連疾患の国際的疾患概念の構築と新規診断法への展開

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04671
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
• 研究分担者: 佐藤 康晴 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (00579831) ; 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / 国際共同研究 / 診断基準

研究実績の概要

今年度の研究では、日米のIgG4関連疾患患者の唾液腺をを用いてDNAマイクロアレイ解析を行った結果、MMP9およびCCL18が共通の発現変動遺伝子として抽出された。そこで、症例数を増やしてvalidation を行った結果、IgG4関連疾患は他の対照群（慢性唾液腺炎、健常者）と比較して、CCL18のみがmRNA発現量の有意な上昇を認めた。また、唾液腺におけるCCL18発現細胞は、主にCD163陽性M2マクロファージであった（蛍光二重染色）。CCL18は、不活性リンパ球に対して強い遊走能を示し、線維芽細胞によるコラーゲン産生を刺激し，肺線維症の進行に関与することが報告されており、病変局所の線維化やリンパ球浸潤を特徴とする本疾患においては、病態形成に重要な役割を果たしていることが推察される。
そこで、線維化とM2マクロファージとの関連を明らかにするため、マッソン・トリクローム染色にて線維化スコアを算出した。その結果、唾液腺における線維化は、健常者では腺房周囲に散在性に認め、慢性唾液腺炎では導管周囲に認めた。一方、IgG4関連疾患では異所性胚中心を取り囲むように索状に線維化を認めた。また、線維化スコアを各症例間で比較するとIgG4関連疾患は他の患者群と比較して有意に高く、IgG4関連疾患のみM2マクロファージ陽性率と線維化スコアに正の相関を認めた。
現在、IgG4関連疾患の診断にCCL18が応用できるか否かを検証を行っている。そのためには少なくとも数百例が必要であるが、本研究の共同施設のみでこの症例数を集めることは不可能である。そのため、厚労省難治性疾患克服疾患事業「IgG4 関連疾患の診断基準並びに治療指針の確立を目指した研究」班（研究分担者の中村が研究代表者）で構築した患者レジストリで収集した臨床データおよび組織を利用して診断に有用か検証する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Perugino Cory A., Moriyama Masafumi（28名中24番目）, et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 147 ページ: 368～382
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted factors from dental pulp stem cells improve Sj?gren’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kawashima Mayu、Ogata Kenichi、Moriyama Masafumi、Murakami Yuka、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 12 ページ: in press
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02236-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sj?gren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 16 ページ: 73～80
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of circulating SLAMF7+Tfh1 cells with IgG4 levels in patients with IgG4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashioka Kazuhiko、Ota Yuri、Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Ayano Masahiro、Mitoma Hiroki、Akahoshi Mitsuteru、Arinobu Yojiro、Horiuchi Takahiko、Nakamura Seiji、Akashi Koichi、Niiro Hiroaki
  • 雑誌名: BMC Immunology 巻: 21 ページ: in press
  • DOI: 10.1186/s12865-020-00361-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Review of a novel disease entity, immunoglobulin G4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 巻: 46 ページ: 3～3
  • DOI: 10.5125/jkaoms.2020.46.1.3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RORγt antagonist improves Sj?gren's syndrome‐like sialadenitis through downregulation of CD25 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Yuko、Tsuboi Hiroto、Moriyama Masafumi、Asashima Hiromitsu、Kudo Hanae、Takahashi Hiroyuki、Honda Fumika、Abe Saori、Kondo Yuya、Takahashi Satoru、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: 26 ページ: 766～777
  • DOI: 10.1111/odi.13255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] シェーグレン症候群患者におけるM3 型ムスカリン受容体アゴニスト長期投与による治療効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、清水真弓、緒方謙一、石黒乃理子、鎮守晃、太田美穂、中村誠司
  • 雑誌名: 日本口腔内科学会雑誌 巻: 26 ページ: 77-83
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated M2 Macrophages Contribute to the Pathogenesis of IgG4‐Related Disease via Toll‐like Receptor 7/Interleukin‐33 Signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Noriko, Moriyama Masafumi（22名中2番目）, et al.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 72 ページ: 166～178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Hiroto、Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Takahashi Hiroyuki、Kudo Hanae、Ono Yuko、Honda Fumika、Iizuka Akira、Segawa Seiji、Abe Saori、Yagishita Mizuki、Yokosawa Masahiro、Kondo Yuya、Moriyama Masafumi、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 ページ: 729～737
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1632061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 ページ: 379～384
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1576271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-1 inducing inflammation by CD163+ M2 macrophages contributes to the fibrosis of IgG4-related disease via TLR7/IRAK4/NFkB signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Chinju, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Miho Ohta, Takashi Maehara, Akihiko Tanaka, Mizuki Sakamoto, Haque A.S.M. Rafiul, Keita Mochizuki, Yuko Ono, Ryusuke Munemura, Jun-Nosuke Hayashida, Seiji Nakamura
  • 学会等名: Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Toll様受容体7（TLR7）に着目したIgG4関連疾患モデルマウスの樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、石黒乃理子、鎮守晃、坂本瑞樹、古庄克宏、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、前原隆、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 （公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] IgG4関連疾患においてTLR7はIRAK4/NFκBシグナルを介して線維化を惹起する (2020)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、柿添乃理子、古庄克宏、前原隆、伊東美穂、坂本瑞樹、望月敬太、宗村 龍祐、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 （公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] ヒト歯髄幹細胞培養上清を用いたシェーグレン症候群に対する免疫抑制能の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川島（松村） 万由、緒方謙一、森山雅文、川戸達也、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 （公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔扁平苔癬の病態形成に関わるヘルパーT細胞とその活性機序について (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文
  • 学会等名: 第33回 日本口腔診断学会・第30回日本口腔内科学会・第10回日本口腔検査学会 合同学術大会
  • 招待講演
• [図書] 新臨床内科学 ［デスク判］ 第10版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文
  • 総ページ数: 2002
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03806-5