心筋細胞のT管支持機構と崩壊機序の解明による新規心不全治療戦略の創出

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04740
• 研究機関: 名古屋工業大学
• 研究代表者: 氏原 嘉洋 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80610021)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: リモデリング / バイオメカニクス / メカノフィジオロジー / カルシウム / 心不全 / T管膜 / 心筋細胞

研究実績の概要

心臓は，全身に休むことなく血液を供給するポンプとして働いている．心臓のポンプ機能を支える心筋細胞には，T管膜と呼ばれる，形質膜が細胞の収縮方向と直交する方向に陥入した管状構造が存在する．T管膜構造は，サルコメアの間隔で周期的に存在し，細胞内に張り巡らされた筋小胞体カルシウムストアと近接しているため，膜電位変化を瞬時に筋小胞体からのカルシウム放出に変換することが可能である．このような構造的特徴は、細胞内のカルシウム濃度を急速にかつ均一に上昇させ、細胞内のサルコメアの同調した動きの実現に貢献している．そのため，T管膜構造の崩壊は，重篤な心不全の発症につながる.しかしながら，T管膜の支持機構については未だ不明な点が多く，崩壊の詳細なメカニズムは明らかになっていないのが現状である．
本年度は，まずT管膜の機能を評価するために，心筋細胞のカルシウムイメージングの実験系の改良を行った。光源をLEDにすることで，励起波長を高速に切り換えることが可能になり，レシオメトリーによるカルシウムイメージングを実現した．さらに，この光源と40倍の水浸対物レンズを用いることで，細胞内のカルシウム濃度分布の計測を可能にした．また，除振台を新しいものに変更することで，実験中の振動によるノイズが減少し，安定した計測が可能になった．大動脈を縮窄することで左心室に過大な圧力負荷を与え心不全を誘導したマウスや遺伝子改変によって心不全を誘導したマウスの心臓の解析を行った．心不全の進行過程に伴うタンパク質の発現量の変動や局在の変化を解析することで，T管膜の崩壊に重要なタンパク質の絞り込みを行った．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

年度当初においては計画以上に進展していたが，年度途中に川崎医科大学から名古屋工業大学に異動したため，実験系のセットアップや環境整備に時間を要した．総合的に考えれば，おおむね順調に進展していると言える．

今後の研究の推進方策

年度途中に，名古屋工業大学に異動し，新たに二光子顕微鏡や共焦点レーザー顕微鏡を使用できる環境にある．これまでに構築した実験系に加え，新しい計測系も積極的に用いて，T管膜構造の維持機構と崩壊の機序の解明に取り組む．

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Zhe Tian, Tsuyoshi Kadomatsu, Yoshihiro Ujihara, Jun Morinaga, Haruki Horiguchi, Motoyoshi Endo, Jiabin Zhao, Shunshun Zhu, Taichi Sugizaki, Kimihiro Igata, Masashi Muramatsu, Takashi Minami, Takashi Ito, Marco E Bianchi, Satoshi Mohri, Kimi Araki, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear connectin novex-3 promotes proliferation of hypoxic foetal cardiomyocytesNuclear connectin novex-3 promotes proliferation of hypoxic foetal cardiomyocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken Hashimoto, Aya Kodama, Miki Sugino, Tomoko Yobimoto, Takeshi Honda, Akira Hanashima, Yoshihiro Ujihara, Satoshi Mohri
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 ページ: 12337
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30886-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Nuclear connectin novex-3 is essential for proliferation of hypoxic fetal cardiomyocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ken Hashimoto, Aya Kodama, Miki Sugino, Tomoko Yobimoto, Takeshi Honda, Akira Hanashima, Yoshihiro Ujihara, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Evolutional relationship between hearts and elastic protein connectins (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Hanashima, Yoshihiro Ujihara, Mayuko Tada, Mai Iwasa, Aya Kodama, Takeshi Honda, Ken Hashimoto, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of cardiomyocyte kinetics of rat left ventricle and turtle ventricle (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ujihara, Akira Hanashima, Takeshi Honda, Aya Kodama, Ken Hashimoto, Satoshi Mohri
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] TRPV2 is Crucial for the Development of Intercalated Discs in Mouse Hearts (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Katanosaka, Makoto Shibuya, Yoshihiro Ujihara, Satoshi Mohri, Keiji Naruse
  • 学会等名: 2019 Biophysical Society Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ラットとカメの心筋細胞のカルシウム動態と弾性タンパク質コネクチンの比較から探る心臓拡張機能の進化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋，花島 章，本田 威，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 日本機械学会 第31回バイオエンジニアリング講演会
• [学会発表] 心室における筋弾性蛋白質コネクチンの脊椎動物種間比較と生理学・進化的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章，氏原 嘉洋，本田 威，多田 麻友子，岩佐 真衣，児玉 彩，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 第４回日本筋学会学術大会
• [学会発表] 軟骨魚類心臓の構造と弾性蛋白質コネクチンの独自進化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章，氏原 嘉洋，多田 麻友子，岩佐 真衣，児玉 彩，本田 威，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 日本進化学会第20回大会
• [学会発表] 細胞の運命を左右する機械的な力：機械工学と分子生物学の融合は何を生み出せるのか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋
  • 学会等名: バイオエンジニアリング部門若手講演交流会
  • 招待講演
• [学会発表] ラットとカメの心室心筋細胞の引張特性の比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏原 嘉洋，花島 章，本田 威，児玉 彩，橋本 謙，毛利 聡
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] Extension restriction of coronary circulation hearts by shortening of the elastic protein connectin (2018)
  • 著者名/発表者名: 花島 章，橋本 謙，氏原 嘉洋，児玉 彩，呼元 知子，杉野 充希，毛利 聡
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] コネクチンnovex-3 は低酸素下の胎児期心筋細胞の分裂を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本 謙，児玉 彩，杉野 充希，呼元 知子，本田 威，花島 章，氏原 嘉洋，毛利 聡
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [備考] 名古屋工業大学 医用生体工学研究室
  • URL: http://biomech.web.nitech.ac.jp/