ミトコンドリア複合体II会合を標的とした骨格筋異常に対する新規治療法の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04758
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 高田 真吾 北海道大学, 医学研究院, 博士研究員 (60722329)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 骨格筋 / ミトコンドリア / TCAサイクル / 心不全 / 運動能力 / 筋萎縮 / 筋力 / 酸化ストレス

研究実績の概要

心不全患者での運動耐容能の低下は独立した強力な予後規定因子であり（Circulation 1991）、我々はその主要因が骨格筋ミトコンドリア障害であることをあきらかにしてきた（Kinugawa S, Takada S. Int Heart J 2015; Takada S. Cardiovasc Res 2016;Matsumoto J, Takada S. Circulation 2018）。しかしながら、ミトコンドリア機能の障害部位や制御機構は不明なままであった。
ミトコンドリア複合体II（complex II）は、電子伝達系の一部であり、酸化的リン酸化によりATPを産生するが、ミトコンドリアDNA（mtDNA）にコードされていないこと、内膜のプロトン（H+）の濃度勾配に関与しないこと、超複合体に含まれていないことから重要視されてこなかったため、研究が全く進展していない。
本研究の目的は、心不全に起因するcomplex IIの会合不全における形態・機能的制御の破綻が、ミトコンドリア呼吸能低下を介して骨格筋異常の発症・進展に関与するという仮説を検証し、その新規治療法を開発・確立するものである。
ミトコンドリアのSDHA, B, C, Dのタンパク発現および活性、complex I由来の呼吸能にも群間に差がないにもかかわらず、complex I+IIおよびcomplex II由来のミトコンドリア呼吸能はsham（偽手術）群に比較し、心筋梗塞（MI）群で有意に低下することをあきらかにした。したがって、心不全モデルマウスの骨格筋complex II由来ミトコンドリア呼吸能の障害はミトコンドリア複合体会合因子の異常である可能性が考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究目的である心不全マウスの骨格筋におけるミトコンドリア複合体II依存的に呼吸能や会合因子が低下していることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

ミトコンドリア複合体会合因子の欠損が骨格筋ミトコンドリア機能に与える影響を検討するため、骨格筋培養細胞におけるミトコンドリア複合体会合因子ノックダウン細胞およびノックアウトマウスがミトコンドリア機能、複合体タンパク質に関与することを証明する。また、関与が証明された場合、治療法を開発することを目的とする。

研究成果

• [雑誌論文] Resistance training with interval blood flow restriction effectively enhances intramuscular metabolic stress with less ischemic duration and discomfort. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Takada S, Morita N, Takahashi M, Hirabayashi K, Yokota T, Kinugawa S.
  • 雑誌名: Appl Physiol Nutr Metab 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1139/apnm-2018-0321
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired mitochondrial oxidative phosphorylation capacity in epicardial adipose tissue is associated with decreased concentration of adiponectin and severity of coronary atherosclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yokota T, Shingu Y, Yamada A, Iba Y, Ujihira K, Wakasa S, Ooka T, Takada S, Shirakawa R, Katayama T, Furihata T, Fukushima A, Matsuoka R, Nishihara H, Dela F, Nakanishi K, Matsui Y, Kinugawa S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 3535
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40419-7.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of NAD(P)H Oxidase 2 Prevents Angiotensin II-Induced Skeletal Muscle Atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Takada S, Yokota T, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Mizushima W, Fukushima A, Okita K, Kinugawa S.
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 3194917 ページ: 10
  • DOI: 10.1155/2018/3194917
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein acetylation in skeletal muscle mitochondria is involved in impaired fatty acid oxidation and exercise intolerance in heart failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Fukushima A, Matsumoto J, Takada S, Kakutani N, Nambu H, Yamanashi K, Furihata T, Yokota T, Okita K, Kinugawa S, Anzai T.
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle 巻: 9 ページ: 844-859
  • DOI: 10.1002/jcsm.12322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of High Respiratory Exchange Ratio During Submaximal Exercise on Adverse Clinical Outcome in Heart Failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakutani N, Fukushima A, Yokota T, Katayama T, Nambu H, Shirakawa R, Maekawa S, Abe T, Takada S, Furihata T, Ono K, Okita K, Kinugawa S, Anzai T.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 82 ページ: 2753-2760
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0103.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Takada S, Kinugawa S, Furihata T, Nambu H, Kakutani N, Tsuda M, Fukushima A, Yokota T, Tanaka S, Takahashi H, Watanabe M, Hatakeyama S, Matsumoto M, Nakayama KI, Otsuka Y, Sabe H, Tsutsui H, Anzai T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 ページ: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arrhythmogenic β-adrenergic signaling in cardiac hypertrophy: The role of small-conductance calcium-activated potassium channels via activation of CaMKII. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamada R, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Watanabe M, Mizukami K, Tenma T, Takahashi M, Takada S, Anzai T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 844 ページ: 110-117
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.12.011.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small-conductance Ca2+-activated K+ channel activation deteriorates hypoxic ventricular arrhythmias via CaMKII in cardiac hypertrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tenma T, Mitsuyama H, Watanabe M, Kakutani N, Otsuka Y, Mizukami K, Kamada R, Takahashi M, Takada S, Sabe H, Tsutsui H, Yokoshiki H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 315 ページ: H262-H272
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00636.2017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著