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2017 年度 実績報告書

ポリケチド類似化合物の翻訳合成による新規生物活性分子の創製

研究課題

研究課題/領域番号 17H04762
研究機関東京大学

研究代表者

後藤 佑樹  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード翻訳合成 / ポリケチド / ペプチド / 擬天然物 / 生合成
研究実績の概要

【本研究の目的】本研究では、優秀な天然物の局所骨格を拝借しつつ、全体の分子骨格を人工的に創製することで、より多彩な活性を発揮する人工分子『擬天然物』を開発できないかと着想した。具体的には、強い生物活性を誇る天然物の一種として知られている、ポリケチド-ペプチド複合分子(PKPH)を擬天然物のモチーフとして着目した。本研究では、ポリケチド様の炭素主鎖骨格を翻訳反応を用いて構築する新手法を確立する。これにより、大規模な人工PKPH化合物ライブラリーを一挙に合成し、任意の生物活性を示す人工PKPH化合物を探索するシステムの樹立を最終目標として掲げる。
【研究実績の概要】本研究の要となる炭素主鎖骨格化合物の翻訳系開発には、翻訳反応中に炭素-炭素結合を形成する戦略(計画A)と翻訳反応後に化学的に主鎖骨格の組換えを行う戦略(計画B)の二通りのアプローチを同時進行させる。その後、A・Bで基本概念を実証した系に、炭素骨格の化学的修飾反応を組み込むことで、人工翻訳系の更なる高度化を行い、合成可能なポリケチド様骨格のバリエーションを増やす(計画C)。その後、当該人工翻訳系を用いて作製した10兆を超える多様性の人工PKPH化合物ライブラリーをmRNA display法で探索し、望みの活性を持つPKPH擬天然物の探索法を確立する計画である(計画D)。
今年度の研究では、計画Aに係る人工翻訳基質を設計及び合成を行い、試験管内翻訳系の基質として利用可能であることを確認した。また、計画Bに関わるα-ヒドロキシ酸基質についても、設計・合成を完了し、さらにモデルペプチドへの翻訳導入についても実証した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画Aに係る人工翻訳基質を設計及び合成を行い、試験管内翻訳系の基質として利用可能であることを確認した。また、計画Bに関わるα-ヒドロキシ酸基質についても、設計・合成を完了し、さらにモデルペプチドへの翻訳導入についても実証した。

今後の研究の推進方策

本年度に設計と合成を完了した計画Aに係る人工翻訳基質を用いて、炭素-炭素結合の翻訳形成の反応条件を種々検討を行う。また、計画Bに関わるα-ヒドロキシ酸基質(昨年度にを設計・合成・モデルペプチドへの翻訳導入を完了)を含むペプチド上での主鎖骨格組換え反応の条件検討を行い、実際にPKPHのモデル化合物を合成する計画である。上記計画A/Bの実験結果をフィードバックする形で新たな基質の設計/合成を進め、本手法で構築可能なポリケチド様骨格の種類を増やすことも行う(計画C)。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 8件)

  • [雑誌論文] Artificial In Vitro Biosynthesis Systems for the Development of Pseudo-Natural Products2018

    • 著者名/発表者名
      Goto Yuki、Suga Hiroaki
    • 雑誌名

      Bulletin of the Chemical Society of Japan

      巻: 91 ページ: 410~419

    • DOI

      10.1246/bcsj.20170379

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 人工生合成系を活用した擬天然物創製戦略2018

    • 著者名/発表者名
      後藤佑樹
    • 雑誌名

      Yakugaku Zasshi

      巻: 138 ページ: 55-61

    • DOI

      10.1248/yakushi.17-00186-3

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Artificial Division of Codon Boxes for Expansion of the Amino Acid Repertoire of Ribosomal Polypeptide Synthesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Iwane Y, Katoh T, Goto Y, Suga H
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 1728 ページ: 17-47

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-7574-7_2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Highly selective inhibition of histone demethylases by de novo macrocyclic peptides2017

    • 著者名/発表者名
      A. Kawamura, M. Munzel, T. Kojima, C. Yapp, B. Bhushan, Y. Goto, A. Tumber, T. Katoh, O.N. King, T. Passioura, L.J. Walport, S.B. Hatch, S. Madden, S. Muller, P.E. Brennan, R. Chowdhury, R.J. Hopkinson, H. Suga, C.J. Schofield
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: 8 ページ: 14773

    • DOI

      10.1038/ncomms14773

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Quality control by trans-editing factor prevents global mistranslation of non-protein amino acid α-aminobutyrate2017

    • 著者名/発表者名
      J.M. Bacusmo, A.B. Kuzmishin, W.A. Cantara, Y. Goto, H. Suga, K. Musier-Forsyth
    • 雑誌名

      RNA Biol.

      巻: - ページ: 1-10

    • DOI

      10.1080/15476286.2017.1353846

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Conformational and chemical selection by a trans-acting editing domain2017

    • 著者名/発表者名
      Danhart EM, Bakhtina M, Cantara WA, Kuzmishin AB, Ma X, Sanford BL, Ko_uti_ M, Goto Y, Suga H, Nakanishi K, Micura R, Foster MP, Musier-Forsyth K
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 114 ページ: E6774-E6783

    • DOI

      10.1073/pnas.1703925114

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Efficient siRNA Delivery by Lipid Nanoparticles Modified with a Nonstandard Macrocyclic Peptide for EpCAM-Targeting2017

    • 著者名/発表者名
      Y. Sakurai; W. Mizumura; M. Murata; T. Hada; S. Yamamoto; K. Ito; K. Iwasaki; T. Katoh; Y. Goto; A. Takagi; M. Kohara; H. Suga; H. Harashima
    • 雑誌名

      Mol Pharm

      巻: 14 ページ: 3290-3298

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.7b00362

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Studies of Intramolecular O-to-N Acyl Transfer Reaction toward Production of Peptides Containing γ-Peptide Moieties2017

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Kuroda, Yuki Goto, and Hiroaki Suga
    • 雑誌名

      Pep. Sci.

      巻: 54 ページ: -

  • [学会発表] 特殊ペプチドがもつ中分子創薬に向けたポテンシャル2017

    • 著者名/発表者名
      後藤 佑樹、菅 裕明
    • 学会等名
      構造活性フォーラム2017
    • 招待講演
  • [学会発表] Ribosomal synthesis of bicyclic peptides using artificial amino acids with tunable reactivities2017

    • 著者名/発表者名
      Y. Goto、N. Ozawa、 H. Suga
    • 学会等名
      american peptide symposium 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] 人工生合成系を活用した擬天然物の創製戦略2017

    • 著者名/発表者名
      後藤 佑樹
    • 学会等名
      環境微生物系学会合同大会2017微生物を使った「ものづくり」最前線~代謝物から酵素まで~
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of bioactive pseudo-natural peptides using artificial in vitro biosynthesis systems2017

    • 著者名/発表者名
      Yuki Goto
    • 学会等名
      1st China-Japan Joint Symposium on Natural Product Biosynthesis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 擬天然物の創製を指向した試験管内人工生合成系2017

    • 著者名/発表者名
      後藤 佑樹
    • 学会等名
      北陸先端科学技術大学院大学 第11回マテリアルサイエンス系セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 人工生合成系を活用して擬天然物を創製する2017

    • 著者名/発表者名
      後藤佑樹
    • 学会等名
      Conbio2017 疾患関連分子の認識技術の革新
    • 招待講演
  • [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る2017

    • 著者名/発表者名
      後藤 佑樹
    • 学会等名
      Waters ペプチド医薬品分析セミナー@東京
    • 招待講演
  • [学会発表] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る2017

    • 著者名/発表者名
      後藤 佑樹
    • 学会等名
      Waters ペプチド医薬品分析セミナー@大阪
    • 招待講演
  • [学会発表] 調節可能な共有結合性阻害能を示す環状ペプチドの創製2017

    • 著者名/発表者名
      小澤 直也・後藤 佑樹・菅 裕明
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会 ケミカルバイオロジー研究加速のための生物活性分子の発見戦略
    • 招待講演
  • [学会発表] 炭素主鎖骨格含有ペプチドを合成する翻訳後アシル転移反応の開発2017

    • 著者名/発表者名
      黒田知宏、後藤佑樹、菅裕明
    • 学会等名
      第5回バイオ関連化学シンポジウム若手フォーラム
  • [学会発表] 炭素主鎖骨格含有ペプチドを合成する翻訳後アシル転移反応の開発2017

    • 著者名/発表者名
      黒田知宏、後藤佑樹、菅裕明
    • 学会等名
      第11回バイオ関連化学シンポジウム
  • [学会発表] In vitro synthesis of peptides containing carbon-backbone via post-translational acyl transfer reaction2017

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Kuroda, Yuki Goto, and Hiroaki Suga
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会

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公開日: 2021-12-27  

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