研究課題
(1) ケモカイン受容体の活性化機構の解析ケモカインとケモカイン受容体は2段階で相互作用するにより活性化される。この2段階の相互作用のうち、1段階目の相互作用の影響を解析するため、ケモカインのコア領域のみからなる変異体を作成した。このケモカイン変異体を添加した条件において、ケモカイン受容体のNMRスペクトルを測定し、ケモカイン野生型添加条件と比較した。その結果、1段階目の相互作用に対応する変異体結合状態においても、ケモカイン受容体の一部が構造変化していることが示された。このことは、ケモカイン受容体において、1段階目の相互作用も活性化に関わっていることを示唆する。(2) Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のGタンパク質活性化機構の解析Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のGタンパク質シグナル制御に関わる構造変化を解析するため、Gタンパク質またはGタンパク質を模倣する分子が結合したGPCRのNMR解析をおこなった。その結果、Gタンパク質またはGタンパク質模倣分子の結合に伴い、GPCRが大きく構造変化することを明らかにした。また、アゴニストのみが結合しの構造を詳細に解析し、アゴニスト依存的にGタンパク質が活性化される機構を解明した（Nat Chem Biol 2020）。(3) 脂質によるGPCRのシグナル制御機構の解析GPCRの一種であるアデノシンA2A受容体について、ドコサヘキサエン酸依存的に動的構造が変化し、シグナル伝達活性が上昇する機構を明らかにした（Sci Adv 2020）。
2: おおむね順調に進展している
本研究では、多様なGPCRの活性制御機構の解明を目指している。今年度は、アドレナリン受容体およびアデノシン受容体において、複数の活性型構造の存在を見出すことに成功しており（Sci Adv 2020, Nat Chem Biol 2020）、これまでのオピオイド受容体研究もふまえて、GPCRに共通する活性制御機構の解明に近づいた。また、ケモカイン受容体の解析も順調に進んでいる。
これまで、オピオイド受容体についてシグナルバイアスの研究を進めてきたが、多様なGPCRにおけるシグナルバイアスの機構を明らかにするため、ケモカイン受容体など、他のGPCRについてもシグナルバイアスの解析を進める。また、GPCRのリガンドの多くは膜貫通領域細胞外側のリガンド結合ポケットに結合するが、近年、様々な部位に結合するGPCRのリガンドが報告されている。一方で、それら多様な結合部位のリガンドにより、GPCRの活性が制御される機構については不明であることから、その研究を進める。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
Science Advances
巻: 6 ページ: eaay8544
10.1126/sciadv.aay8544
Nature Chemical Biology
巻: 16 ページ: 430～439
10.1038/s41589-019-0457-5
http://ishimada.f.u-tokyo.ac.jp/public_html/index_j.html
