2019 年度研究成果報告書

Gタンパク質共役型受容体のリガンド多様性に関する構造的基盤の研究

研究課題

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研究課題/領域番号	17H05000
研究種目	若手研究(A)
配分区分	補助金
研究分野	機能生物化学
研究機関	東京大学
研究代表者	西澤知宏東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (80599077)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード	GPCR / X線結晶構造解析
研究成果の概要	Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のリガンド認識、および活性化機構の構造的な基盤を明らかにした。エンドセリン受容体に関しては、ペプチドアナログであるエンドセリン-3、IRL-1620、臨床的に用いられている阻害剤であるボセンタンとそのアナログであるK-8794と様々な作動薬、拮抗薬の結合した構造を明らかにすることで詳細の分子機構の解明に至った。他にもnon-EDGファミリーに属するLPA受容体であるLPA6、クラスBに属するペプチド受容体であるPACAP受容体などの構造を明らかにし、GPCRにおける普遍性と、その差異を明らかにした。
自由記述の分野	構造生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	Gタンパク質共役型受容体（GPCR）はヒトを含む真核生物において細胞間でのシグナル伝達に関わる重要な膜タンパク質ファミリーである。既存の承認薬の30%はGPCRを標的するのに対して、いまだに構造の明らかになっていない受容体の数は多い。本研究では、血圧調節に関わるペプチド受容体であるエンドセリン受容体、細胞増殖などに関わる脂質受容体であるLPA6、神経における重要なシグナル伝達分子である下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）の受容体などに関して、構造を明らかにした。これらの情報は、構造をもとにした薬剤開発などにつながることが期待される。