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2018 年度 実績報告書

始原生殖細胞の発生を制御するRNA分子機構とその破綻による腫瘍発生のメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 17H05046
研究機関横浜国立大学

研究代表者

鈴木 敦  横浜国立大学, 大学院工学研究院, 准教授 (60467058)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
キーワードRNA結合タンパク質 / 生殖細胞 / 精巣テラトーマ
研究実績の概要

精巣性テラトーマは内胚葉・中胚葉・外胚葉の三胚葉成分の混在する精巣腫瘍の一種である。腫瘍の原発となるのは胎児期の精巣における生殖細胞であり、精子への分化経路から逸脱して初期胚様の細胞へと転換し、分化多能性の精巣性テラトーマを形成する。本研究はRNA結合タンパク質NANOS3に着目して精巣テラトーマの発症機構を解析を行う計画である。平成30年度は、129系統に8回以上戻し交配したNANOS3とDead end1の欠損マウスにおける精巣テラトーマの発症率を解析すると共に、両遺伝子の遺伝的相互作用を解析を行った。
NANOS3欠損マウスについては順調に戻し交配が完了し、そのヘテロ欠損マウスは129系統の遺伝背景において約10%程度精巣テラトーマを発症することが明らかとなった。しかしながら、驚いたことに、NANOS3ホモ欠損マウスは精巣テラトーマを全く発症しなかった。そこで、その理由を詳細に解析してみると、NANOS3ホモ欠損マウスにおいては始原生殖細胞が性分化する前のステージで死滅することが明らかになり、これがテラトーマを発症しない理由であると考えられた。
一方で、Dead end1欠損マウスについては、129系統への戻し交配は完了したものの、ヘテロ欠損マウス同士の交配によりホモ欠損マウスを得るのが困難であった。その理由を解析すると、129系統の遺伝背景ではオスのDead end1ヘテロ欠損マウスの稔性が12週齢以降に劇的に下がることが明らかになった。C57BL/6JやMCH(ICR)の系統においてはこの表現系は観察されないため、129系統に得意的な遺伝因子により精子形成に異常が起こることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成29年度に、CRISPR/Cas9システムを用いてES細胞においてテラトーマ発症に関連する遺伝子群にタグ配列を付与すると同時に、始原生殖細胞様細胞(PGCLC)へと大量に分化誘導することで生化学的な解析を行う準備を整えた。今年度、作製した遺伝子改変ES細胞を用いてPGCLCヘの分化誘導を行なったが、タグを付与したタンパク質の発現量が劇的に低下して解析不可となることがあった。このままでは安定して実験を重ねることができないため、現在、この現象の原因を追求している。
一方で、129系統において精巣テラトーマが高頻度に発症することを利用してテラトーマ発症の分子メカニズムを解析する実験は、すべての遺伝子改変マウスの129系統への戻し交配が完了し、概ね順調に推移している。

今後の研究の推進方策

平成31年度は、129系統を用いた遺伝学的解析によって精巣テラトーマの発症機構を解析する。特に、NANOS3とDead end1、加えてDazlそれぞれの欠損マウスの129系統への戻し交配が完了しているため、これらのマウスを交配することによって精巣テラトーマ発症における遺伝的相互作用を解析する。一方で、遺伝子改変ES細胞をPGCLCへと分化誘導した際に改変遺伝子の発現量が劇的に減少する現象の原因を追求し、この実験を当初計画の軌道へと戻すことを目標とする。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Essential role of mouse Dead end1 in the maintenance of spermatogonia2019

    • 著者名/発表者名
      Niimi Yuki、Imai Atsuki、Nishimura Hitomi、Yui Kenya、Kikuchi Ai、Koike Hiroko、Saga Yumiko、Suzuki Atsushi
    • 雑誌名

      Developmental Biology

      巻: 445 ページ: 103~112

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2018.11.003

    • 査読あり
  • [学会発表] Functional analysis of mouse IGF2BP1 in spermatogonia2018

    • 著者名/発表者名
      Kenya Yui , Atsushi Suzuki
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 精巣テラトーマ抑制機構におけるDND1-NANOS3複合体の機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      Hitomi Nishimura, Atsushi Suzuki
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [備考] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/atsushi_ynu/

  • [備考] 横浜国立大学 研究者総覧

    • URL

      https://er-web.ynu.ac.jp/html/ATSUSHI_Suzuki/ja.html

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公開日: 2022-12-28  

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