不飽和三員環の自在変換で拓く特異および複雑骨格構築法と全合成的発展

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H05051
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 塚野 千尋 京都大学, 薬学研究科, 講師 (70524255)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 合成化学 / 有機化学 / 生理活性 / 全合成

研究実績の概要

特異な構造や複雑な縮環構造と連続する四級炭素を合わせ持つ天然物は一般的合成法がなく、短段階合成することは現在でも困難である。応募者はこれまで複雑な骨格構築に実践的に利用できる金属触媒反応の開発し、生物活性天然物の全合成を展開してきた。本研究ではこれら知見を発展させ、金属触媒による不飽和三員環の自在変換を鍵として、複雑な構造を持つ天然物の柔軟な一般的合成戦略や短段階合成法の確立を目的としている。
１．29年度はこれまでの合成経路の立体選択性を検討・改善して全シス置換シクロプロパンを含むavenaolの全合成を完成した。さらに、この合成法に関して、複雑な天然物の全合成に実践的に利用できる全シス置換シクロプロパン構築法へと発展することを目指して精査した。Shagene類の合成では、実際の全合成に用いるアルキリデンシクロプロパン(メチル基を有する化合物)を合成し、イリジウム触媒を用いて全シス置換シクロプロパンの構築に成功した。さらに続く、Grignard反応、PDCよる酸化的転位、保護基の変換によりshagene Bの全合成を達成した。
２．Daphniyunnnine類の全合成に向けて、[5+2]付加環化反応を鍵とした第1世代合成の重要合成中間体の大量供給を可能とする検討を行った。具体的にはDiels-Alder反応を鍵とした経路を開拓し、ACD環部を短工程で合成し、E環部をヨウ化サマリウムを用いた還元的閉環により構築できることを見いだした。また、B環部およびF環部の構築、および、メタラサイクルを経由した5員環形成について検討した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

１．全シス置換シクロプロパン含有天然物に関して：まず非典型ストリゴラクトンavenaolの全合成を完成し、論文として発表した(Nat. Commun. 2017, 8, 674)。続いて、本合成戦略を発展させて、抗リューシュマニア活性を有するshagene Bのラセミ全合成を完成した。これについても世界に先駆けた成果である。
２．Daphniyunnine類の全合成研究に関して：[5+2]付加環化反応を鍵としてABCDE環部を有する5環性化合物の合成に成功した。また、大量合成を可能とするために、Diels-Alder反応を鍵としたACD環部の構築を鍵とする短工程合成法を開発した。さらにこれまでの経路を用いて中間体を合成し、B環部はPd触媒を用いたヨウ化ビニルとエノラートのカップリングで構築できることを明らかにした。
３．多置換シクロプロパンの開環を鍵としたオクタヒドロキノリンおよびデカヒドロキノリンの新規合成法を開発した(Org. Lett. 2017, 19, 4762)。

今後の研究の推進方策

１．全シス置換シクロプロパン含有天然物に関して：まず非典型ストリゴラクトンavenaolの全合成を完成したので、本合成経路を基盤とした構造活性相関を展開して、活性発現に重要な構造の解明を目指す。A環部上の官能基の必要性やC, D環部の立体化学の重要性について検討する。Shagene Bについて、不斉全合成を目指す。特に原料は一つの不斉点を持つ化合物であり、本構造をRhやRu触媒を用いた不斉水素化やケトンの不斉還元で構築する。さらに、ラセミ合成の経路をよりよい経路とするために、アルキリデンシクロプロパンの構築に際してのジアステレオ選択性改善を検討する。
２．Daphniyunnine類の全合成研究に関して：これまでに確立したACD環部の大量合成を実施する。また、各工程の収率を改善しながら、BおよびE環部の構築について検討する。特に合成経路の簡素化に重点を置く。
３．多置換シクロプロパンの開環を鍵としたオクタヒドロキノリンおよびデカヒドロキノリンの新規合成法はアルカロイドの合成に有用であると予想される。そこで、本合成法を新たにリコポジウムアルカロイドの合成法へと発展させて、その有用性を示す。

研究成果

• [雑誌論文] Total synthesis of avenaol (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui Motohiro、Ota Rina、Tsukano Chihiro、Takemoto Yoshiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 674
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00792-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Tetrahydrobiphenylene <i>via</i> Pd(0)-Catalyzed C(<i>sp</i>²)?H Functionalization (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukano Chihiro、Suetsugu Satoshi、Muto Nobusuke、Takemoto Yoshiji
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 65 ページ: 1167～1174
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Octahydro- and Decahydroquinolines by a One-Pot Cascade Reaction of Tetrasubstituted Enecarbamate (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurose Tomohiro、Tsukano Chihiro、Takemoto Yoshiji
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 19 ページ: 4762～4765
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02122
  • 査読あり
• [学会発表] 特異な骨格を持つ生物活性天然物の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚野 千尋
  • 学会等名: 創薬基盤化学研究若手セミナー第16回特別講演会（立命館大学びわこ・くさつキャンパス、滋賀県草津市）
  • 招待講演
• [学会発表] 新規on-potカスケード反応によるtrans-デカヒドロキノリン骨格の一挙構築法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬 朋浩、塚野 千尋、竹本 佳司
  • 学会等名: 第47回複素環化学討論会（高知県立県民文化ホール、高知県高知市）
• [学会発表] 非典型ストリゴラクトン Avenaolの全合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安井 基博、太田 里奈、塚野 千尋、竹本 佳司
  • 学会等名: 第59回天然有機化合物討論会 (わくわくホリデーホール、北海道札幌市)
• [学会発表] アミドβ位メタル化を利用した全シス置換シクロプロパンの合成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚野 千尋、太田 里奈、安井 基博、竹本 佳司
  • 学会等名: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会 (兵庫医療大学、兵庫県神戸市)
• [学会発表] Daphniyunnine類の全合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 斐有、川上 愛美、塚野 千尋、竹本 佳司
  • 学会等名: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会 (兵庫医療大学、兵庫県神戸市)
• [学会発表] First Total Synthesis of Avenaol: A New Strategy for Synthesis of All-cis-Substituted Cyclopropane Natural products (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Yasui, Rina Ota, Chihiro Tsukano, and Yoshiji Takemoto
  • 学会等名: The 26th ISHC Congress (University of Regensburg, Regensburg, Germany)
  • 国際学会
• [学会発表] Competent route to Unsymmetric Dimer Architectures: Total Synthesis of (-)-Lycodine and (-)-Complanadines A and B (2017)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Tsukano, Le Zhao, Eunsang Kwon, Masahiro Hirama, Yoshiji Takemoto
  • 学会等名: The 26th ISHC Congress (University of Regensburg, Regensburg, Germany)
  • 国際学会
• [学会発表] 特異な骨格を持つ生物活性天然物の全合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚野 千尋
  • 学会等名: 第53回C-Bioセミナー（宇都宮大学峰キャンパス、栃木県宇都宮市）
  • 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Caprazamycin A and CPZEN-45 (2017)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Tsukano, Hugh Nakamura, Takuma Yoshida and Yoshiji Takemoto
  • 学会等名: nternatinaol Symposium On Pure & Applied Chemistry (ISPCA) 2017 (Hotel Continental Saigon, Ho CHi Minh City, Vietnam)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 特異な縮環系を有する天然物の全合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚野 千尋
  • 学会等名: 第5回慶應有機化学若手シンポジウム（慶應義塾大学矢上キャンパス、神奈川県横浜市）
• [備考] 京都大学 教育研究活動データベース
  • URL: http://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/rK9xV
• [備考] 最近の論文
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/04_ron.html
• [備考] 最近の学会発表
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/05_gak.html