研究課題
骨から分泌されるFGF23は腎臓リン調節機構の中心を担うが、慢性腎臓病（CKD）ではこの機構が破綻して骨ミネラル代謝異常へと発展する。CKDモデル動物で血中レチノール濃度の異常な高値による腎機能低下の助長が示されている。近年、急性腎障害発症に対するエピゲノム変化の関与が報告され、CKD発症に関しても同様の可能性が考えられる。しかしながら、ビタミンAとCKD発症とエピゲノム変化の関係はよく分かっておらず、本研究はそれを明らかにすることを目指す。初年度はCKDモデルマウスにレチノイン酸受容体α選択的antagonist（RARα-ant）を9週間投与すると、大腿骨重量はCKD群で減少し、RAR-ant投与により増加したが、血中FGF23濃度や骨FGF23 mRNA発現量には差はなかった。次年度は、CKDモデルマウスにpan-RAR antagonistを4週間投与すると、CKD群で高値を示した血中FGF23濃度は、pan-RAR antagonistにより更に上昇した。次に、レチノイン酸(RA)によるFGF23転写活性はRAR依存的に低下し、その効果はRARγで最大を示した。最終年度は、CKDモデルマウスにRARγ-antagonistを4週間投与した結果、CKD群で上昇した血中FGF23濃度はRARγ-antagonist投与で更に上昇した。大腿骨FGF23 mRNA発現量にRARγ-antagonist投与による有意な変化はなかったが、CKD群で低下した大腿骨の海綿骨密度はRARγ-antagonist投与で更に低下傾向を示した。RAによるFGF23転写活性の抑制機序を解明するために、ヒストン脱アセチル化阻害剤、DNAメチル化阻害剤を用いてluciferase assayを行った結果、RAによるFGF23転写活性抑制にはヒストン脱アセチル化が関与している可能性が示唆された。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Biochemical Journal
巻: 477 ページ: 817～831
10.1042/BCJ20190716
Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition
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