| 研究課題/領域番号 |
17H05072
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
羽生田 圭 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (40734918)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 胚中心 / プラズマ細胞 / 代謝プログラム / 抗体産生 / B細胞 / 免疫記憶 / 細胞内代謝 / 分化制御 |
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| 研究実績の概要 |
抗原を認識して活性化したB細胞は、抗体を産生するプラズマ細胞や、高親和性メモリーB細胞の前駆体である胚中心（GC）B細胞へと分化する。これらは、細菌やウイルス感染防御において重要な役割を果たす。しかし、どのような要因が活性化B細胞の分化方向を決定するのかは未だ不明瞭である。本研究では、代謝リプログラミングがB細胞の分化運命を決定するという仮説のもと、誘導性GC B（iGB）細胞培養系を駆使してB細胞の代謝リプログラミング機構を詳細に解析し、活性化B細胞の分化運命決定機構の解明を目指した。
当該年度では、IL-4シグナルによって制御される代謝リプログラミング機構と胚中心B細胞分化に焦点を当てて解析を進め、以下の結果を得た。
１）iGB細胞をIL-4刺激した際に、BCL6の転写レベルでの誘導が見られた。２）iGB細胞をIL-4刺激した際にミトコンドリアクエン酸回路の代謝中間体であるalpha-ketoglutarate（aKG）の蓄積が誘導された。３）aKG依存性ヒストンH3K27脱メチル化酵素KDM6AがIL-4によるBCL6発現誘導に重要であった。４）KDM6阻害剤であるGSK-J4を免疫したマウスに投与するとGC B細胞数が減少した。５）IL-4シグナルの下流で、STAT6がBCL6の誘導に必須であった。６）IL-4刺激により、STAT6とKDM6がBCL6遺伝子の遠位エンハンサーに結合した。
以上の結果から、活性化B細胞がIL-4刺激を受けた際にSTAT6がBCL6遺伝子のエンハンサーに結合する。同時に、IL-4刺激はB細胞内のaKGの蓄積を誘導し、KDM6によるH3K27の脱メチル化を誘導してBCL6を誘導する可能性が明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画に従って研究を進め、細胞内代謝が胚中心B細胞の分化を制御する可能性を明らかにすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
IL-4シグナルが誘導するaKGの蓄積メカニズムを明らかにするために、aKGの産生および分解に関与する酵素の発現および活性の変動を解析する。また、プラズマ細胞分化に必要な代謝リプログラミング機構を同定するために、BCR刺激を行ったiGB細胞の代謝機構を詳細に解析する。
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