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抗原を認識して活性化したB細胞は、抗体を産生するプラズマ細胞や、高親和性メモリーB細胞の前駆体である胚中心（GC）B細胞へと分化する。これらは、細菌やウイルス感染防御において重要な役割を果たす。しかし、どのような要因が活性化B細胞の分化方向を決定するのかは未だ不明瞭である。本研究では、代謝リプログラミングがB細胞の分化運命を決定するという仮説のもと、誘導性GC B（iGB）細胞培養系を駆使してB細胞の代謝リプログラミング機構を詳細に解析し、活性化B細胞の分化運命決定機構の解明を目指した。
当該年度では、IL-4によるBcl6誘導の際に起こるalpha-ketoglutarate（aKG）蓄積機構について解析を進め、以下の結果を得た。
１）iGB細胞をIL-4刺激した際に、酸化的クエン酸回路におけるaKG産生酵素であるIDH2活性が増強され、aKG分解酵素であるaKGDH活性が減弱した。２）iGB細胞のIL-4刺激によりaKGDHの構成要素のうちDLSTのタンパク量が減少し、これはE3ユビキチンリガーゼSIAH2に依存した。３）IDH2またはSIAH2を遺伝子ノックダウンすると、細胞内aKG量が減少してBcl6の発現が低下し、in vivoでの胚中心形成が阻害された。４）マウスを免疫後に形成されるGCB細胞において、ナイーブB細胞と比較してIDH2活性が上昇しており、DLSTのタンパク量が低下、aKGDHの活性が低下していた。
以上の結果から、活性化B細胞がIL-4刺激を受けた際に、IDH2活性を増強・aKGDH活性を低下させることで酸化的クエン酸回路によるaKG産生とその蓄積を誘導する。これが、Bcl6遺伝子の活性化に重要であることが明らかとなった。
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