| 研究課題/領域番号 |
17H05080
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
武田 朱公 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / タウ / 認知症 / 伝播 / 神経変性 / バイオマーカー |
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| 研究実績の概要 |
本研究計画では、アルツハイマー病が進行するメカニズムの解明を「タウ病理の神経細胞間伝播」という現象に着目して進める。申請者は既にアルツハイマー病の進行に関与する特殊なタウ蛋白を同定しており、この知見をもとに全研究期間内で以下の①-⑤の実験計画を遂行する。①タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明、②タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定、③免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定、④タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索、⑤糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価。平成29年度は、以下の①、②、④に関する計画を中心に遂行した。
[①]タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明：病的タウの神経細胞間伝播の詳細なメカニズムを明らかにするため、タウ伝播をin vitroで評価するためのアッセイ系の確立と改良を進めた。申請者らはこれまでに、Microfluidic deviceを利用した細胞間タウ伝播を評価する培養系を構築している。これを基盤技術として、レシピエント細胞にFRET法を用いたタウ凝集体の高感度検出系を導入し、さらにチャンバー自体を小型化することにより、より高感度でハイスループットのアッセイ系へ改良を進めた。
[②]タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定：①で構築したアッセイ系を使用し、研究施設で利用可能なコンパウンドライブラリーを利用してタウの神経細胞間伝播を修飾する新規因子の探索を開始した。
[④]タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索：平成29年度はマウス脳脊髄液を用いて、病的伝播タウの病態モデルと野生型マウスにおける濃度や生物活性を評価を開始した。脳脊髄液マーカー開発のためのプレクリニカルモデルとして、覚醒下マウスから持続的に脳脊髄液を回収する系の構築を行い、まもなく論文投稿予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記概要に記したように、本研究課題は①-⑤の研究項目から構成されている。平成29年度は申請書に記載されている如く、①②④の前半部分を遂行することが計画されていた。以下に再掲するように、これらの研究計画は概ね予定通りに進行しており、一部の成果は論文投稿段階に至っている（④）。
[①]タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明：病的タウの神経細胞間伝播の詳細なメカニズムを明らかにするため、タウ伝播をin vitroで評価するためのアッセイ系の確立と改良を進めた。申請者らはこれまでに、Microfluidic deviceを利用した細胞間タウ伝播を評価する培養系を構築している。これを基盤技術として、レシピエント細胞にFRET法を用いたタウ凝集体の高感度検出系を導入し、さらにチャンバー自体を小型化することにより、より高感度でハイスループットのアッセイ系へ改良を進めた。
[②]タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定：①で構築したアッセイ系を使用し、研究施設で利用可能なコンパウンドライブラリーを利用してタウの神経細胞間伝播を修飾する新規因子の探索を開始した。
[④]タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索：平成29年度はマウス脳脊髄液を用いて、病的伝播タウの病態モデルと野生型マウスにおける濃度や生物活性を評価を開始した。脳脊髄液マーカー開発のためのプレクリニカルモデルとして、覚醒下マウスから持続的に脳脊髄液を回収する系の構築を行い、まもなく論文投稿予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
上記の如く、これまでの研究は応募時の申請書に記した内容に沿って概ね順調に進行しているため、平成30年度も当初の研究計画に沿って遂行する予定である。
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