タウ病理の脳内進展過程を標的とした認知症に対する新規診断・治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H05080
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 朱公 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: タウ / 認知症 / アルツハイマー病 / 免疫療法 / バイオマーカー / 伝播

研究実績の概要

本研究計画では、アルツハイマー病が進行するメカニズムの解明を「タウ病理の神経細胞間伝播」という現象に着目して進めている。申請者は既にアルツハイマー病の進行に関与する特殊なタウ蛋白を同定しており、この知見をもとに全研究期間内で以下の①-⑤の実験計画が進行中である。①タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明、②タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定、③免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定、④タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索、⑤糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価。令和元年度は、それぞれの項目に関して以下の研究内容を実行した。
[①]タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明：病的タウの神経細胞間伝播の詳細なメカニズムを明らかにすることを目的として、そのプラットフォームとなるハイコンテントイメージングを利用したハイスループットのタウ伝播アッセイ系を構築した。
[②]タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定：①で構築したアッセイ系を使用し、研究施設で利用可能なコンパウンドライブラリーを利用してタウの神経細胞間伝播を修飾する新規因子の探索を継続した。
[③] 免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定：伝播タウの除去・中和に最適なエピトープのスクリーニングを行い、一つの候補に縛り込んだ。これに対する抗体を精製し、マウスモデルにおける長期薬効評価を開始した。
[④]タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索：ヒト患者検体を利用して、髄液中タウの生化学的プロファイルの解析と臨床情報との相関解析を行った。
[⑤] 糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価：糖尿病合併アルツハイマー病マウスモデルを確立し、その表現型解析を進めた。糖尿病によって変化するタウの生化学的変化と、それを介在する分子の網羅的解析を実施した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

上記概要に記したように、本研究課題は①-⑤の研究項目から構成されている。令和元年度は計画書に沿ってこれらの項目を実行した。項目③④⑤において、当初の予定よりも早くプロジェクトが進行している。
[①]タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明：タウ凝集体のカウントにハイコンテントイメージングを導入することで飛躍的にハイスループット化することが出来た。
[②]タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定：①で構築したアッセイ系を使用し、研究施設で利用可能なコンパウンドライブラリーを利用してタウの神経細胞間伝播を修飾する新規因子の探索を継続した。
[③] 免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定：タウ伝播を標的とした免疫療法に最も有効と考えられるエピトープをスクリーニングし、1ヶ所に絞り込んだ。これに対する抗体を作製し、動物モデルを用いた長期実験を開始しほぼ解析を終えた。
[④]タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索：150症例を超えるヒト患者由来の検体を用いて髄液タウの生化学的プロファイルの解析を終えた。
[⑤] 糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価：糖尿病合併アルツハイマー病マウスモデルの表現型解析を終了した。脳組織を用いたプロテオーム解析を実施し、糖尿病で変化するタウの生化学的変化やそれに関わる分子の同定を行った。

今後の研究の推進方策

本研究は申請時の研究計画よりも早期に進行し、期待していた以上の成果が得られつつある。今後はこれまでの知見をもとに更に応用研究を進め、知財化や論文化も積極的に進める。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of vascular risk factors in the pathogenesis of dementia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Hiromi Rakugi, and Ryuichi Morishita.
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 43 ページ: 162-167
  • DOI: doi: 10.1038/s41440-019-0357-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau Propagation as a Diagnostic and Therapeutic Target for Dementia: Potentials and Unanswered Questions (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 13 ページ: 1274
  • DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of Alzheimer's disease, tau propagation, and its modifiable risk factors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 141 ページ: 36-42
  • DOI: doi: 10.1016/j.neures.2018.08.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Method for Rapid Assessment of Cognitive Impairment Using High-Performance Eye-Tracking Technology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akane Oyama, Shuko Takeda, Yuki Ito, Tsuneo Nakajima, Yoichi Takami, Yasushi Takeya, Koichi Yamamoto, Ken Sugimoto, Hideo Shimizu, Munehisa Shimamura, Taiichi Katayama, Hiromi Rakugi & Ryuichi Morishita.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 12932
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-49275-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency-dependent exacerbation of Alzheimer's disease neuropathophysiology (2019)
  • 著者名/発表者名: Ksenia V. Kastanenka, Maria Calvo-Rodriguez, Steven S. Hou, Heng Zhou, Shuko Takeda, Michal Arbel-Ornath, Amanda Lariviere, Yee Fun Lee, Alex Kim, Jonathan M. Hawkes, Robert Logan, Danielle Feng, Xiqun Chen, Stephen N. Gomperts & Brian J. Bacskai
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 8964
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-44964-z.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of heat stress on blood-brain barrier integrity in iPS cell-derived microvascular endothelial cell models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Yamaguchi, Kentaro Shimizu, Yasuhiro Kokubu, Misae Nishijima, Shuko Takeda, Hiroshi Ogura, Kenji Kawabata.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14（9） ページ: e0222113
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0222113.
  • 査読あり
• [学会発表] Cutting-edge science and technology for the early diagnosis and intervention against dementia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda and Hiromi Rakugi
  • 学会等名: 5th Geriatric Innovation Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症神経病理の進行を規定する因子の同定と診断・治療法への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: 第62回日本老年医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病タウ病理を標的とした新規診断・治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: Alzheimer's Disease Frontier 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病を認知症の危険因子として理解する ～認知症の早期発見と早期介入に生かすために～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: Neurocognitive Impairment Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 視線検出技術と機械学習の融合による次世代型認知機能評価システムの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: 第10回認知症の早期発見 予防・治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病と危険因子としての心血管病とそのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: 新潟分子心血管セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病のタウ病理と治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: 第22回中・四国老年期認知症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 視線検出技術と機械学習の融合による次世代型認知機能評価法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 視線検出技術を用いた認知機能評価法の開発とメンズヘルス研究への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第19回日本Men's Health医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Adverse drug events in the elderly hospitalized patients were associated with Comprehensive geriatric assessment score (2019)
  • 著者名/発表者名: Akane Oyama,Yasushi Takeya,Tsuneo Nakajima,Miyuki Takeya,Shuko Takada,Yoichi Takami,Ken Sugimoto,Koichi Yamamoto
  • 学会等名: 15th EuGMS
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct regulation of glucose metabolism in the cerebrospinal fluid and peripheral circulation in wild-type mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuneo Nakajima
  • 学会等名: 15th EuGMS
  • 国際学会
• [学会発表] A NOVEL METHOD FOR A LARGE-VOLUME CSF COLLECTION IN THE FREE-BEHAVING MICE AS A PRECLINICAL MODEL FOR BIOMARKER RESEARCH (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Nakajima, S. Takeda, A. Oyama, Y. Ito, Y. Takami, Y. Takeya, K. Sugimoto, K. Yamamoto, H. Rakugi, R. Morishita
  • 学会等名: AD/PD 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Eye tracking-based cognitive assessment as a screening tool for the early detection of cognitive impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: A. OYAMA, S. TAKEDA, Y. ITO, T. NAKAJIMA, Y. TAKAMI, Y. TAKEYA, K. SUGIMOTO, K. YAMAMOTO, H. RAKUGI, R. MORISHITA
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Differential regulation of glucose metabolism in the cerebrospinal fluid and peripheral circulation in wild-type mice (2019)
  • 著者名/発表者名: T. NAKAJIMA, S. TAKEDA, A. OYAMA, Y. ITO, Y. TAKAMI, Y. TAKEYA, K. SUGIMOTO, K. YAMAMOTO, H. RAKUGI, R. MORISHITA
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 脳脊髄液中の糖濃度は血糖値の変化を速やかに反映する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、杉本 研、山本 浩一、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第61回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 視線検出技術を用いた定量的認知機能評価法の認知症スクリーニング法としての有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山 茜、武田 朱公、伊藤 祐規、中嶋 恒男、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第61回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 中枢神経系における糖の変動は血糖変動と異なる (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 恒男
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 視線検出技術による注視点データ解析に基づいた簡便かつ定量的認知機能評価法の 認知症のスクリーニング法としての有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山 茜
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 中枢神経系と末梢における糖代謝の動的連関の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第11回日本脳血管・認知症学会総会
• [学会発表] 認知症スクリーニングに有用な視線検出技術を用いた定量的認知機能評価法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山 茜、武田 朱公、伊藤 祐規、中嶋 恒男、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、樂木 宏実、森下竜一
  • 学会等名: 第11回日本脳血管・認知症学会総会
• [学会発表] 高精度視線検出技術による注視点データ解析に基づいた定量的認知機能評価法の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山 茜、武田 朱公、伊藤 祐規、中嶋 恒男、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第8回大阪大学神経難病フォーラム
• [学会発表] 覚醒自由行動下のマウスにおける髄液糖代謝の経時的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、杉本 研、山本 浩一、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 髄液中リン酸化Neurofilament heavy chain濃度は白質病変の重症度と相関する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 智宏、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 視線検出技術を用いた客観的かつ定量的なせん妄評価法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公、大山茜、中嶋恒男、伊藤 祐規、鷹見 洋一、山本 浩一、杉本 研、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 視線検出技術を用いた定量的認知機能評価法の開発と認知症鑑別診断への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山茜、武田朱公、伊藤 祐規、中嶋恒男、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 肥満・高インスリン血症はアルツハイマー病マウスモデルの脳内タウ病理を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、竹下ひかり、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 光刺激による明暗リズム変化はアルツハイマー病マウスモデルのせん妄様行動を誘発する (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 血糖変動における中枢神経系糖代謝動態の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋恒男、武田朱公、大山 茜、伊藤祐規，鷹見洋一、竹屋 泰、杉本 研、山本浩一、樂木宏実、森下竜一
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 光刺激を用いた明暗リズム変化はアルツハイマー病マウスにせん妄様行動を誘発する (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤祐規、武田朱公、中嶋恒男、大山 茜、鷹見洋一、竹屋 泰、樂木宏実、森下竜一）
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 糖尿病病態はアルツハイマー病マウスモデルの脳内タウ病理を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤祐規、武田朱公、中嶋恒男、大山 茜、竹下ひかり、鷹見洋一、竹屋 泰、樂木宏実、森下竜一
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 視線検出技術を用いた簡便かつ客観的なせん妄評価法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公、大山 茜、中嶋恒男、伊藤祐規、鷹見洋一、山本浩一、杉本 研、竹屋 泰、樂木宏実、森下竜一
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 髄液中リン酸化Neurofilament heavy chain濃度は脳白質病変の重症度を反映する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤岡智宏、武田朱公、中嶋恒男、大山 茜、伊藤祐規、鷹見洋一、竹屋 泰、山本浩一、樂木宏実、森下竜一
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 視線検出技術を用いた定量的認知機能評価法の開発と認知症鑑別診断における有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山 茜、武田朱公、伊藤祐規、中嶋恒男、鷹見洋一、竹屋 泰、山本浩一、杉本 研、樂木宏実、森下竜一
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 氷食症を主訴に受診した中枢性尿崩症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大河原桃子、小牟田清秀、本行一博、大西友理、吉田紫乃、中丸 遼、永澤元規、影山美沙紀、赤坂 憲、楽木宏実
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会
• [学会発表] 高脂肪食負荷による肥満・高インスリン血症はアルツハイマー病マウスモデルの脳内タウ病理を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、竹下 ひかり、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第24回日本基礎理学療法学会学術大会
• [学会発表] 光刺激による明暗リズムの変化はアルツハイマー病マウスにせん妄様行動を誘発する (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 第24回日本基礎理学療法学会学術大会
• [学会発表] 視線検出技術を用いた定量的認知機能評価法の開発と認知症鑑別診断における有用性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山 茜、武田 朱公、伊藤 祐規、中嶋 恒男、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、杉本 研、片山 泰一、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2019
• [学会発表] 概日リズム障害を指標としたせん妄病態研究のためのマウスモデルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2019
• [学会発表] 高脂肪食負荷による糖尿病病態はアルツハイマー病マウスモデルの脳内タウ病理を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、竹下 ひかり、鷹見 洋一、竹屋 泰、 樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2019
• [学会発表] 新規マウス脳脊髄液回収システムを用いた中枢神経系における糖代謝動体の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、杉本 研、 山本 浩一、樂木 宏実、森下 竜一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2019
• [学会発表] 視線検出技術を利用した簡易認知機能スクリーニングシステムの開発による社会システムの負荷軽減 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症発症早期のバイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Rapid assessment of cognitive impairment using high-performance eye-tracking technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Akane Oyama, Yuki Ito, Tsuneo Nakajima, Yoichi Takami, Yasushi Takeya, Koichi Yamamoto, Ken Sugimoto, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 視線検出技術による注視点データ解析に基づいた定量的認知機能評価法の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公, 大山 茜, 伊藤祐規, 中嶋恒男, 鷹見洋一, 竹屋 泰, 山本浩一, 杉本 研, 樂木宏実, 森下竜一
  • 学会等名: 大阪大学医学部全国教授の会 第7回総会
• [図書] Therapeutic Vaccines as Novel Immunotherapy： Immunotherapy targeting Alzheimer's disease tau pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-32-9627-5
• [図書] 認知症の早期診断技術と進行抑制/予防薬・機能性食品の開発：認知症領域における次世代診断技術の開発 （第1章 第3節） (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公 森下竜一
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 978-4861047442
• [図書] 認知症の早期診断技術と進行抑制/予防薬・機能性食品の開発：重症度を診断するバイオマーカー （第2章 第2節） (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公 森下竜一
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 978-4861047442
• [備考] 大阪大学大学大学院医学系研究科 臨床遺伝子治療学 Webiste
  • URL: http://www.cgt.med.osaka-u.ac.jp/cont/norm04_l.html