高精度ゲノム配列解析による神経筋疾患の病態メカニズムの解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H05085
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石浦 浩之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40632849)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ロングリードシーケンサー / リピート伸長病

研究実績の概要

核内封入体病（neuronal intranuclear inclusion disease, NIID）は、成人発症で白質脳症と末梢神経障害を主徴とする神経変性疾患で、その原因は明らかではなかった。NIIDに関する遺伝子解析研究を行い、NBPF19の5' UTR（非翻訳領域）に存在するCGGリピート長の伸長がその原因であることを見いだした。当科で収集した28家系中26家系で本リピート伸長変異を同定するとともに、マレーシアの2家系においても本リピート伸長変異が存在することを示した。家系内で複数の発症者の解析ができた3家系では、共分離を確認した。コントロール1000名においては、43リピートが最長であったが、発症者では90-180リピートを示した。
核内封入体病と類似した白質脳症を有する、眼咽頭型ミオパチー家系（oculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy, OPML）についても、同様のCGGリピートが関与しているのではないかと検討した結果、LOC642361/NUTM2B-AS1でCGGリピート伸長が存在することが明らかとなった。家系内4名の発症者で共有されていることが確認された。
最後に、白質脳症のない、通常の眼咽頭遠位型ミオパチー（oculopharyngodistal myopathy, OPDM)症例について同様のCGGリピート伸長を探索したところ、筋病理学的にOPDMと診断された症例の38%でLRP12の5' UTRに存在するCGGリピートの伸長が認められた。
本研究により、NIID、OPML、OPDMは新規のCGGリピート伸長病であり、同じCGGリピート伸長病によって生じる脆弱X関連振戦失調症候群（fragile X tremor/ataxia syndrome, FXTAS）とともに、それぞれ臨床的に一部オーバーラップを有している疾患群であることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

核内封入体病、眼咽頭遠位型ミオパチー、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー家系において、それぞれNBPF19、LRP12、LOC642361/NUTM2B-AS1の非コード領域に存在するCGGリピートがその原因であることを示し、論文にアクセプト間近となったため。

今後の研究の推進方策

未だ解読できていない疾患・症例のリピート伸長の全長解読を目指すと共に、臨床像と関係について検討する。

研究成果

• [国際共同研究] Zhejiang University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Zhejiang University
• [雑誌論文] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 50 ページ: 581～590
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0067-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intronic pentanucleotide TTTCA repeat insertion in the SAMD12 gene causes familial cortical myoclonic tremor with epilepsy type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Cen Zhidong、Jiang Zhengwen、Chen You、Zheng Xiaosheng、Xie Fei、Yang Xiaodong、Lu Xingjiao、Ouyang Zhiyuan、Wu Hongwei、Chen Si、Yin Houmin、Qiu Xia、Wang Shuang、Ding Meiping、Tang Yelei、Yu Feng、Li Caihua、Wang Tao、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Jiao Chuan、Liu Chunyu、Xiao Jianfeng、Luo Wei
  • 雑誌名: Brain 巻: 141 ページ: 2280～2288
  • DOI: 10.1093/brain/awy160
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An Autopsy Case of Familial Neuronal Intranuclear Inclusion Disease with Dementia and Neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Nanaka、Mano Tatsuo、Ohtomo Ryo、Ishiura Hiroyuki、Almansour M. Asem、Mori Harushi、Kanda Junko、Shirota Yuichiro、Taira Kenichiro、Morikawa Teppei、Ikemura Masako、Yanagi Yasuo、Murayama Shigeo、Shimizu Jun、Sakurai Yasuhisa、Tsuji Shoji、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 3459～3462
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1141-18
  • 査読あり
• [学会発表] ロングリードシーケンサーを用いた遺伝性疾患の原因遺伝子の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石浦 浩之
  • 学会等名: ゲノムテクノロジー第164委員会 第56回研究会「ロングリード・シーケンシングの医学応用・技術展望・情報解析」
  • 招待講演
• [学会発表] 良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの分子遺伝学的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石浦 浩之
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pentanucleotide repeat expansion mutations in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: 石浦 浩之
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in three genes cause benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Doi K, Mitsui J, Yoshimura J, Matsukawa MK, Fujiyama A, Kakita A, Qu W, Ichikawa K, Shibata S, Mitsue A, Ichikawa Y, Takahashi Y, Abe K, Koike R, Yasuda T, Sano A, Ikeda A, Goto J, Morishita S, Tsuji S.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Doi K, Mitsui J, Yoshimura J, Matsukawa MK, Fujiyama A, Kakita A, Qu W, Ichikawa K, Shibata S, Mitsue A, Abe K, Koike R, Yasuda T, Sano A, Ikeda A, Goto J, Morishita S, Tsuji S.
  • 学会等名: 5th RNA metabolism in Neurological Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] New genetics of myoclonus epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: Joint MSN-JSN symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of spastic paraplegia: lessons from Japanese families (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: Joint MSN-JSN symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of non-coding repeat expansion diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: 2018 NTU-U Tokyo Joint Conference
  • 招待講演
• [備考] てんかんの新しい発症機構の解明―繰り返し配列の異常伸長によっててんかんが生じることを発見―
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20180306-04.html
• [備考] てんかんに認められたイントロンにおけるリピートの伸長変異
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/18095
• [備考] てんかんの新しい発症機構の解明 ―繰り返し配列の異常伸長によっててんかんが生じることを発見―
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20180306.pdf
• [産業財産権] DIAGNOSTIC METHOD OF BENIGN ADULT TYPE FAMILIAL MYOCLONUS EPILEPSY (2018)
  • 発明者名: 石浦浩之、辻省次
  • 権利者名: 石浦浩之、辻省次
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 62/628,324
  • 外国