| 研究実績の概要 |
良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん（benign adult familial myoclinic epilepsy, BAFME）についての解析を行った。51家系について解析を行い、49家系においてはSAMD12のイントロンにTTTCAリピート、TTTTAリピートからなるリピート伸長変異が存在することを明らかとした。本リピート伸長変異についてはSouthern blot法で2.2~18.4 kbの長さであることが判明し、リピート長は発症年齢と逆相関を認めた。本リピートについては、BACクローンのSMRTシーケンシング、genomic DNAのnanoporeシーケンシングを行い、リピート構造を解明した。患者ニューロンにおいては、TTTCAが転写されて生じたと考えられる、UUUCAリピートからなるRNAの凝集体（RNA foci）を認めた。
残る2家系については、TRhistを用いてリピート伸長変異を探索したところ、やはり同様のTTTCAリピート、TTTTAリピートからなるリピート伸長変異を別の遺伝子（TNRC6A、RAPGEF2遺伝子）のイントロンに認めた。以上より、3つの遺伝子の機能というよりは、リピート伸長変異そのものがてんかんの発症に強く関わっていると考えられた。また、RNA fociが認められたことからは、RNAを介したてんかんの病態機序の存在が考えられ、てんかんの新規の病態機序と考えられた。
引き続き、神経核内封入体病、眼咽頭遠位型ミオパチー、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー家系の解析を行った。リピート伸長に注目する解析手法を用い、それぞれ、NOTCH2NLC (NBPF19), LRP12, LOC642361/NUTM2B-AS1に存在するCGGリピート伸長変異がその原因であることを見いだし、NOTCH2NLCのリピート伸長変異についてはPacBioでロングリードシーケンスを行った。
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