フレキシブルな概日ロバスト振動体の分子解剖と個体制御

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06096
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 深田 吉孝 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 名誉教授 (80165258)
• 研究分担者: 饗場 篤 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20271116) ; 高尾 敏文 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10197048) ; 小島 大輔 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (60376530) ; 清水 貴美子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト准教授 (50451828) ; 吉種 光 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 副参事研究員 (70569920) ; 浅野 吉政 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (50872123)
• 研究期間 (年度): 2017-04-25 – 2022-03-31
• キーワード: 概日リズム / 翻訳後修飾 / 位相制御 / 高次脳機能 / 老化 / 概日振動機構 / 光入力 / カルシウムイオン

研究実績の概要

ipRGC特異的に人工リガンド受容体DREADDを発現するマウスを用いて古典的Gq経路および新規経路をそれぞれ選択的に活性化した。その結果、行動リズム位相シフトおよび瞳孔収縮のいずれも古典的Gq経路の活性化に応答したが、新規経路の活性化はいずれの応答も引き起こさないことから、新規経路は古典的Gq経路に協調的に作用してipRGCの働きを増強すると結論した。また、行動リズムの光制御を担う分子の同定に向け、カリフォルニアマウス変異系統約100匹の家系図を作成し、ゲノム/RNAseqデータを用いて行動リズムの光制御異常との連鎖解析を行った。
時計振動体における転写ネットワークの重要性を理解するため時計振動に必須なBmal1遺伝子に着目し、その近傍の時計シス配列RREを欠損した変異細胞・マウスを作製した。この変異により、Bmal1の転写リズムは消失したが細胞・個体の概日リズムは維持された。その一方で、安定な時計機構が脆弱になることを見出し、多くの動物種で保存されたRRE配列の生理的役割を明らかにした。また、Ca2+制御関連因子としてNa+/Ca2+交換体NCXとCaMKIIの役割を解析し、NCX2/3やCaMKIIβの変異がマウス自発行動のリズム性を減弱させることを見出した。さらに、NCX阻害剤の混餌投与はショウジョウバエの自発行動リズムの減衰を誘導し、また培地中Ca2+の除去によりクラミドモナスとシアノバクテリアの転写リズムの振幅が減少したことから、Ca2+はリズム振幅の維持に普遍的な役割を持つことが分かった。
若齢マウスの空間記憶は、休息期後半から活動期前半に学習すると記憶が長く維持されやすいという日周リズムを示したが、老齢マウスはどの時刻の学習でも記憶を長く維持できず、記憶維持の日周変動が消失した。つまり概日時計が記憶維持機構を制御する過程は老化に伴って低下することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] KAIST(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: KAIST
• [雑誌論文] Diurnal variation in declarative memory and the involvement of SCOP in cognitive functions in nonhuman primates (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Inoue K, Oishi T, Takada M, Fukada Y, Imai H
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 16 ページ: 31
  • DOI: 10.1186/s13041-023-01022-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The circadian clock in the piriform cortex intrinsically tunes daily changes of odor-evoked neural activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Shimizu K, Fukada Y, Emoto K
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: 332
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04691-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinase signaling in distinct neuronal populations in the mouse brain controls sleep homeostasis and the circadian (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Fukada
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 120 ページ: e2303354120
  • DOI: 10.1073/pnas.2303354120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Singularity response reveals entrainment properties in mammalian circadian clock (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Masuda, N. Kon, K. Iizuka, Y. Fukada, T. Sakurai and A. Hirano.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: . ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diurnal shift of mouse activity by the deficiency of an ageing-related gene Lmna (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami S, Yoshitane H, Morimura T, Kimura W, Fukada Y.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 171 ページ: 509-518
  • DOI: 10.1093/jb/mvac015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular encoding and synaptic decoding of context during salt chemotaxis in C. elegans (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki S, Yoshitane H, Mitsui H, Sato H, Umatani C, Kanda S, Fukada Y, Iino Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 ページ: 2928
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30279-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adiponectin regulates the circadian rhythm of glucose and lipid metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Yamamoto Y, Takasugi Y, Ishii H, Uchiyama T, Saitoh K, Suzuki M, Uchiyama M, Yoshitane H, Fukada Y, Shimba S.
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 254 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1530/JOE-22-0006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rhythmic transcription of Bmal1 stabilizes the circadian timekeeping system in mammals (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe YO, Yoshitane H, Kim DW, Kawakami S, Koebis M, Nakao K, Aiba A, Kim JK, Fukada Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 ページ: 4652
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32326-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lint-O cooperates with L(3)mbt in target gene suppression to maintain homeostasis in fly ovary and brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Matsuda H, Miyoshi K, Moritoh M, Yoshitane H, Fukada Y, Saito K, Yamanaka S, Siomi MC.
  • 雑誌名: EMBO Rep 巻: 23 ページ: e53813
  • DOI: 10.15252/embr.202153813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-transcriptional repression of circadian component CLOCK regulates cancer-stemness in murine breast cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogino T, Matsunaga N, Tanaka T, Tanihara T, Terajima H, Yoshitane H, Fukada Y, Tsuruta A, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 10 ページ: e66155
  • DOI: 10.7554/eLife.66155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuated SIRT1 Activity Leads to PER2 Cytoplasmic Localization and Dampens the Amplitude of Bmal1 Promoter-Driven Circadian Oscillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ashimori A, Nakahata Y, Sato T, Fukamizu Y, Matsui T, Yoshitane H, Fukada Y, Shinohara K, Bessho Y.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 15 ページ: 647589
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.647589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Foxq2 determines blue cone identity in zebrafish. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shiraki T, Fukada Y, Kojima D
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 ページ: eabi9784
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi9784e
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 概日リズムを位相制御する光受容体 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小島大輔, 深田吉孝
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 73 ページ: 1193_1199
  • DOI: 10.11477/mf.1416201917
• [雑誌論文] mTOR-AKT Signaling in Cellular Clock Resetting Triggered by Osmotic Stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshitane H, Imamura K, Okubo T, Otobe Y, Kawakami S, Ito S, Takumi T, Hattori K, Naguro I, Ichijo H, Fukada Y.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 37 ページ: 631-646
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0059
  • 査読あり
• [学会発表] 約24時間周期で振動する体内時計の分子的な仕組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 深田吉孝
  • 学会等名: 電気通信大学 脳・医工学研究センター第100回 CNBEセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 体内時計の研究の流れと約24時間リズムを支える分子的な仕組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 深田吉孝
  • 学会等名: 国立循環器病研究センターセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 時計老化: 加齢に基づく老化現象の分子メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉種光
  • 学会等名: 日本生理学会 第100回 記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Non-visual photoreceptor opsins in the retina regulate circadian rhythm and relevant physiology in vertebrates (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: Toyoma University Academic Symposium on “Photoreception and Behavioral Control”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 空間学習トレーニングによって誘導される7a-水酸化ニューロステロイドはマウスの空間維持能力をもつ (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水貴美子
  • 学会等名: 第147回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 視覚と時間 (2023)
  • 著者名/発表者名: 深田吉孝
  • 学会等名: シンポジウム「光といのち」
  • 招待講演
• [学会発表] Calcium ion signaling as a player conserved among circadian clocks among circadian clocks (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: The 10th Congress of Asian Sleep Research Society and Asian Forum of Chronobiology 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 記憶維持機能の日周リズムとニューロステロイドによる制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水貴美子
  • 学会等名: 第99回日本生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] molecular basis for mammalian circadian clock oscillation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuta Otobe, Shunsuke Ito, Michinori Koebis, Atsu Aiba, Yoshitaka Fukada and Hikari Yoshitane
  • 学会等名: 米国時間生物学会SRBR 2022
  • 国際学会
• [学会発表] マウスの空間記憶形成の日周変化とニューロステロイドによる制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水貴美子、池野知子、前畑佳納子、Wang Qiuyi、高尾敏文、深田吉孝
  • 学会等名: Neuro2022 (第45回日本神経科学大会）
• [学会発表] Rhythmic transcription of Bmal1 stabilizes the circadian timekeeping system in mammals (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Yoshitane, Yasuko O. Abe, Dae W. Kim, Jae K. Kim and Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: ヨーロッパ時間生物学会EBRS 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Circadian rhythm of protein-protein interactions and post-translational modifications in the clock protein complex (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuta Otobe, Michinori Koebis, Atsu Aiba, Yoshitaka Fukada and Hikari Yoshitane
  • 学会等名: ヨーロッパ時間生物学会EBRS 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Axelrod Lecture: Chronocode on clock proteins signed by protein kinases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: The 17th Congress of European Biological Rhythms Society 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 青色感受性の錐体視細胞のアイデンティティを決定する転写因子Foxq2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小川洋平、白木知也、深田吉孝、小島大輔
  • 学会等名: 第22回日本光生物学協会年会
• [学会発表] Circadian quartz: Implication for protein oscillator in mammalian circadian clockwork (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Yoshitane
  • 学会等名: Sapporo Symposium on Biological Rhythm
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Ca2+ Signaling in Molecular Clocks (2022)
  • 著者名/発表者名: Naohiro Kon
  • 学会等名: Sapporo Symposium on Biological Rhythm
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新生仔マウスの行動における光依存的な変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 春井佑希、木股直規、小島大輔
  • 学会等名: 日本動物学会第93回大会
• [学会発表] マウス光感受性網膜神経節細胞における新規光シグナル経路の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木股直規、鳥居雅樹、田中翔大、末長祥一、中尾晴美、饗場篤、小島大輔、深田吉孝
  • 学会等名: 日本動物学会第93回大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュのメラノプシン発現ニューロンへの遺伝子発現誘導 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹前和彦、小島大輔
  • 学会等名: 日本動物学会第93回大会
• [学会発表] 健康的な生活リズムを支える体内時計を知ろう (2022)
  • 著者名/発表者名: 深田吉孝
  • 学会等名: 2022年度第5回「都民講座」
  • 招待講演
• [学会発表] 時間タンパク質学：時計タンパク質の相互作用リズムと翻訳後修飾コード (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉種光
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 時計遺伝子Bmal1のリズミックな転写制御を介した概日時計振動の安定化機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿部泰子、吉種光、Dae Wook Kim、川上聖司、古戎道典、中尾和貴、饗場篤、 Jae Kyoung Kim, 深田吉孝
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 時計タンパク質の相互作用リズムと翻訳後修飾コード (2022)
  • 著者名/発表者名: 乙部優太、伊藤舜喬、安藤涼音、古戎道典、饗場篤、深田吉孝、吉種光
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] Physiological analyses of the novel signaling pathway in intrinsically photosensitive-retinal ganglion cells of mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kojima, Naoki Kimata, Masaki Torii, Shodai Tanaka, Shoichi Suenaga, Harumi Nakao, Michinori Koebis, Atsu Aiba, Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: 日本比較生理生化学会第44回大会
• [学会発表] Generation of the transgenic line to elucidate the melanopsin-expressing retinal circuit regulating the background adaptation in zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Takemae, Daisuke Kojima
  • 学会等名: 日本比較生理生化学会第44回大会
• [学会発表] ニューロステロイドによるマウス空間記憶形成の制御とその日周変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水貴美子、池野知子、前畑佳納子、Wang Qiuyi、高尾敏文、深田吉孝
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会
• [学会発表] Functional roles of retinal photoreceptors in non-visual physiologies of vertebrates (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kojima
  • 学会等名: The 19th International Conference on Retinal Proteins
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 概日時計クオーツ：真核生物でもタンパク質振動子が自律振動する可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 線虫C.elegansにおいてROR/NHR-23の標的遺伝子の転写リズムは発生から概日性の時間スケールへと周波数変調する (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣木進吾、飯野雄一、吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Molecular studies on circadian phosphorylation rhythms of CLOCK (2022)
  • 著者名/発表者名: 倉林伸博、乙部優太、吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 哺乳類培養細胞を用いた時計の位相同調メカニズムの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤雪、吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 高度に同期した時計タンパク質の複合体形成リズムとリン酸化スイッチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 乙部優太、古戎道典、饗場篤、深田吉孝、吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 時計遺伝子欠損細胞の機能回復実験から迫る時計タンパク質翻訳後修飾の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤舜喬、乙部優太、深田吉孝、吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 加齢に伴い概日リズムの出力が破綻する分子基盤の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森村太貴、川上聖司、深田吉孝、吉種光
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Molecular studies on circadian phosphorylation rhythms of CLOCK (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅野吉政、酒井誠之介、尾崎遼、鈴木穣、岩崎渉、吉種光、深田吉孝
  • 学会等名: 第29回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Phosphorylation of clock proteins and Ca ion signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: Asian Forum of Chronobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hippocampal 7a-hydroxylated neurosteroids upregulated in a training-dependent manner are essential for remote memory formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Shimizu
  • 学会等名: The 1st CJK international meeting/the 44th annual meeting of the Japan neuroscience society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 光生物学から時間生物学へ転進した経緯： 概日リズムとCaイオンシグナリング (2021)
  • 著者名/発表者名: 深田吉孝
  • 学会等名: 第92回日本動物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Clock aging: a molecular basis for age-related physiological dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikari Yoshitane, Satoshi Kawakami, Rina Nunokawa, Yutaka Suzuki, and Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: National Academy of Medicine (NAM) Healthy Longevity Global Innovator Summit
  • 国際学会
• [学会発表] Clock Aging: Molecular basis for age-related functional decline (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉種光
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 時計タンパク質複合体の相互作用マップと翻訳後修飾リズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 乙部優太、古戎道典、饗場篤、深田吉孝、吉種光
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Clock aging: a molecular basis for age-related physiological dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kawakami, Rina Nunokawa, Yutaka Suzuki, Yoshitaka Fukada, and Hikari Yoshitane
  • 学会等名: 第28回日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Bmal1の転写リズムを介した概日時計振動の安定化機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuko O. Abe, Hikari Yoshitane, Dae Wook Kim, Michinori Koebis, Kazuki Nakao, Atsu Aiba, Jae Kyoung Kim, and Yoshitaka Fukada
  • 学会等名: 第28回日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 時計タンパク質複合体の相互作用マップと翻訳後修飾リズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 乙部優太、古戎道典、饗場篤、深田吉孝、吉種光
  • 学会等名: 第28回日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] いま我が国の生物リズム分野では何に取り組むべきか？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 深田吉孝
  • 学会等名: 生物リズム若手研究者の集い2021
  • 招待講演
• [学会発表] 「時」を生み出すタンパク質複合体の相互作用と翻訳後修飾リズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉種光、乙部優太、深田吉孝
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Chronocode: molecular basis for mammalian circadian clock oscillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuta. Otobe, Shunsuke. Ito, Michinori Koebis, Atsu Aiba, Yoshitaka Fukada and Hikari Yoshitane
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Functional analyses of physiological outputs of G-protein signaling pathways in intrinsically photosensitive-retinal ganglion cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: 木股直規、鳥居雅樹、田中翔大、末長祥一、中尾晴美、饗場篤、小島大輔、深田吉孝
  • 学会等名: 日本比較生理生化学会第43回大会
• [学会発表] Foxq2 determines blue cone identity in zebrafish. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川洋平、白木知也、深田吉孝、小島大輔
  • 学会等名: 日本比較生理生化学会第43回大会
• [学会発表] あなたは何時に実験しましたか？～概日時計の基礎から応用まで～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉種光
  • 学会等名: 第 78回 Scienc-ome
  • 招待講演
• [図書] Spectroscopic analysis of wavelength sensitivities of opsin-type photoreceptor proteins. in “Circadian Clocks”, Neuromethods, vol 186, (T. Hirota, M. Hatori, S. Panda, eds.) (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kojima, Yoshitaka Fukada
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Humana
  • ISBN: 978-1-0716-2576-7
• [備考] 時計遺伝子Bmal1が時刻依存的に転写される仕組みと意義
  • URL: https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/2022/7954/
• [備考] 青色センサー遺伝子の制御メカニズム ~脊椎動物の色覚の起源に迫る~
  • URL: https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/2021/7529/