巨大複雑天然物群の網羅的創出による未踏創薬モレキュラースペースの開拓

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06110
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
• 研究分担者: 櫻井 香里 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447512)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• キーワード: 合成化学 / 全合成 / 天然物 / 生物活性分子の設計 / 生理活性

研究実績の概要

本研究は、強力な生物活性を有する巨大複雑天然物の構造と機能をモチーフとした、全合成から人工分子創製・活性評価・応用までを研究課題としている。実現すべき項目としては、①テルペン系・核酸系巨大複雑天然物の全合成、②ペプチド系巨大複雑天然物の固相全合成、③テルペン系・核酸系天然物の類縁体網羅的創出、④ペプチド系天然物の類縁体網羅的創出および⑤合成分子群の構造・機能解析と活性発現要件の解明・応用があげられる。項目②はすでに達成している。2021年度は、項目①③④⑤において、顕著の成果を得た。
①立体選択的なC-CおよびC-O結合形成を駆使することで、骨格構築と9個の酸素官能基導入を実現し、オイオニミノールオクタアセテート(P糖タンパク質阻害活性)を不斉全合成した。さらに含ピリジンマクロ環の新規構築法を確立し、オイオニミン(抗HIV活性)の世界初の全合成を達成した。
③クロトホルボロン、プロストラチン(抗HIV活性)、レジニフェラトキシンおよびチニアトキシン(鎮痛活性)は、共通した5/7/6員環を有するテルペン系天然物である。我々は、ラジカル環化反応を組み込むことで、4個の天然類縁体の網羅的全合成を短工程(16-20工程)で達成した。
④ヤクアミドB (抗がん活性)に対してOBOC戦略を応用することで、1000個を超える人工類縁体の網羅的創出と評価を実現し、ヒトがん細胞株に対して強力な細胞増殖抑制活性を示す複数の類縁体を発見した。
⑤ライソシンE (抗菌活性)が、黄色ブドウ球菌感染マウスの治療効果を示すメカニズムとして、宿主因子であるアポリポプロテインA-Iが関与することを初めて解明した。また、金ナノ粒子上に高密度に配した求電子基との高効率・高選択的な架橋反応を利用した生物活性物質の結合タンパク質解析法を開発し、巨大複雑天然物の標的タンパク質の迅速な探索同定に新たな方法を提供した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

長友優典 東京大学卓越研究員・伊藤寛晃 天然物化学談話会奨励賞
T. ShimakawaおよびA. Watanabe, PACIFICHEM 2021, Student Poster Competition Award
鴨下潮音, GlycoTOKYO, ポスター賞・渡辺崇央, 複素環化学討論会, 優秀発表賞・高岡恭兵, 日本薬学会関東支部大会, 優秀口頭発表賞・渡邉歩, 次世代シンポ, 優秀発表賞

研究成果

• [雑誌論文] Total Synthesis of Resiniferatoxin Enabled by Photocatalytic Decarboxylative Radical Cyclization (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikone Yuto、Kato Takehiro、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 24 ページ: 929～933
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoinduced Decarboxylative Radical Coupling Reaction of Multiply Oxygenated Structures by Catalysis of Pt-Doped TiO2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwana Daiki、Komori Yuma、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 87 ページ: 730～736
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c02736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivity Analysis of New Multivalent Electrophilic Probes for Affinity Labeling of Carbohydrate Binding Proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Shione、Matsui Saho、Suto Nanako、Sakurai Kaori
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 23 ページ: e202100388
  • DOI: 10.1002/cbic.202100388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Euonymine and Euonyminol Octaacetate (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Yinghua、Nagai Toshiya、Watanabe Itsuki、Hagiwara Koichi、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 143 ページ: 21037～21047
  • DOI: 10.1021/jacs.1c11038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum apolipoprotein A-I potentiates the therapeutic efficacy of lysocin E against Staphylococcus aureus (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Hiroshi、Panthee Suresh、Paudel Atmika、Ishii Kenichi、Yasukawa Jyunichiro、Su Jie、Miyashita Atsushi、Itoh Hiroaki、Tokumoto Kotaro、Inoue Masayuki、Sekimizu Kazuhisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 6364
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26702-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unified Total Syntheses of Rhamnofolane, Tigliane, and Daphnane Diterpenoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirose Akira、Watanabe Ayumu、Ogino Kohei、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 143 ページ: 12387～12396
  • DOI: 10.1021/jacs.1c06450
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18O/16O‐Encoding Strategy for Microscale Stereochemical Determination of Peptidic Natural Products (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Aoi、Itoh Hiroaki、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Chemistry - An Asian Journal 巻: 16 ページ: 2447～2452
  • DOI: 10.1002/asia.202100674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and Biological Evaluation of Degraded Derivatives of the Three E/Z-Isomers of Yaku’amide B (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamiya Koichi、Itoh Hiroaki、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 84 ページ: 1854～1859
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploration of the Reactivity of Multivalent Electrophiles for Affinity Labeling: Sulfonyl Fluoride as a Highly Efficient and Selective Label (2021)
  • 著者名/発表者名: Suto Nanako、Kamoshita Shione、Hosoya Shoichi、Sakurai Kaori
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 60 ページ: 17080～17087
  • DOI: 10.1002/anie.202104347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of Pentacyclic Limonoid Skeletons via Radical Cascade Reactions (2021)
  • 著者名/発表者名: Mutoh Hiroyuki、Nakamura Shu、Hagiwara Koichi、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 86 ページ: 6869～6878
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c00212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Syntheses of Hikosamine and Hikizimycin (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Haruka、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 86 ページ: 16220～16230
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c01773
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a High-Throughput Strategy for Functional Enhancement and Alteration of Antibacterial Natural Products (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh Hiroaki、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 巻: 79 ページ: 996～1004
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.79.996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] (－)-オイオニミンの全合成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井利也, 萩原浩一, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] プベルリンCの全合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 島川典, 中村柊, 浅井響, 萩原浩一, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] プベルリンCのAE環部の不斉合成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅井響, 島川典, 中村柊, 萩原浩一, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] バトラコトキシンの全合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邉祐基, 萩原浩一, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] 合成プローブを利用したヤクアミドＢの生物活性発現機構解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 神谷光一, 喜多村佳委, 伊藤寛晃, 櫻井香里, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] イオンチャネル形成天然物グラミシジンAの機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 薛贇唯, 伊藤寛晃, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] WAP-8294A2トリプトファン類縁体の合成と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中田遥友, 伊藤寛晃, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] プレミルシノールの合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田口淳一, 藤野遥, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] プレミルシナン類の高酸化度A環部の合成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小森優真, 藤野遥, 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会, オンライン, 2022年3月25日～3月28日
• [学会発表] 金ナノ粒子プローブによるアフィニティーラベリングのための求電子基の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鴨下潮音, 櫻井香里
  • 学会等名: 日本化学会 第102春季年会, オンライン, 2022年3月23日～3月26日
• [学会発表] 金ナノ粒子フォトアフィニティープローブにおける光反応基の反応性解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿部光太郎, 足立篤史, 櫻井香里
  • 学会等名: 日本化学会 第102春季年会, オンライン, 2022年3月23日～3月26日
• [学会発表] アフィニティーラベリングのための新規求電子性金ナノ粒子プローブの反応性解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 靏野彩加, 鴨下潮音, 櫻井香里
  • 学会等名: 日本化学会 第102春季年会, オンライン, 2022年3月23日～3月26日
• [学会発表] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products (2021)
  • 著者名/発表者名: M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM, Honolulu, Hawaii, USA, Online, December 18, 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis and Biological Evaluation of Peptide Natural Products (2021)
  • 著者名/発表者名: M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM, Honolulu, Hawaii, USA, Online, December 18, 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products (2021)
  • 著者名/発表者名: M. Inoue
  • 学会等名: Department of Chemistry, University of Oxford, Oxford, UK, November 18, 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of Gold Nanoparticle-Based Multivalent Photoaffinity Probes toward Exploration of Carbohydrate-Protein Interaction (2021)
  • 著者名/発表者名: K. Sakurai
  • 学会等名: The 3rd Australasian Glycoscience Symposium, Hiroshima University, Hiroshima, Japan, Online, June 3, 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] OBOCライブラリー戦略に基づくペプチド系天然物の機能制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤寛晃, 井上将行
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会, オンライン, 2021年9月11日
  • 招待講演
• [学会発表] 薬を創る化学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: 高校生のための東京大学オープンキャンパス2021 模擬講義, 東京大学, 東京都, 文京区, 2021年7月10日
  • 招待講演
• [学会発表] ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: 日本プロセス化学会2021サマーシンポジウム, オンライン, 2021年6月24日
  • 招待講演
• [学会発表] 薬を創る化学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: EMPプログラム, 東京大学, 東京都, 文京区, 2021年6月11日
  • 招待講演
• [学会発表] ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: 第31回万有福岡シンポジウム, 九州大学, 福岡県, 福岡市, オンライン, 2021年6月5日
  • 招待講演
• [学会発表] 18O/16O-encoding strategy for microscale stereochemical determination of peptidic natural products (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Takeuchi, H. Itoh, M. Inoue
  • 学会等名: AIMECS 2021, Online, November 29, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Third-Generation Total Synthesis of Resiniferatoxin (2021)
  • 著者名/発表者名: Y. Hikone, M. Nagatomo, M. Inoue
  • 学会等名: AIMECS 2021, Online, November 29, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Design and synthesis of gold nanoparticle-based probes for affinity labeling carbohydrate-binding proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Kamoshita, S. Matsui, N. Suto, K. Sakurai
  • 学会等名: PACIFICHEM2021, Symposium #111 Recent advances in carbohydrate chemistry and chemical glycobiology, Online, December 21, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] The Use of Affinity Probe for Binding Interaction Analysis of Anticancer Saponin OSW-1 and ORP Family Proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: K. F. Mahira, R. Komatsu, K. Sakurai
  • 学会等名: PACIFICHEM2021, Symposium #350 New Frontier of Chemical Probes exploring Biology and Medicine, Online, December 20, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical Probe-Based Approach for Functional Analysis of Anticancer Saponin OSW-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: K. Sakurai
  • 学会等名: PACIFICHEM2021, Symposium #350 New Frontier of Chemical Probes exploring Biology and Medicine, Online, December 19, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Multivalent Approach to Streamline Affinity Labeling of Carbohydrate-Binding Proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: K. Sakurai
  • 学会等名: PACIFICHEM2021, Symposium #111 Recent Advances in Carbohydrate Chemistry and Chemical Glycobiology, Online, December 18, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Unified Total Syntheses of Tigliane, Daphnane, and Rhamnofolane Diterpenoids (2021)
  • 著者名/発表者名: M. Nagatomo, M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM 2021, Online, December 17-22, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Solid-Phase Total Synthesis and Target Identification of Yaku'amide B (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Itoh, M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM 2021, Symposium #350 New Frontier of Chemical Probes exploring Biology and Medicine, Online, December 17-22, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic Study of Highly Oxygenated Dihydro-β-Agarofuran Sesquiterpenoids (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Nagai, Y. Wang, I. Watanabe, K. Hagiwara, M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM 2021, Online, December 17-22, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic Study of Puberuline C (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Shimakawa, S. Nakamura, K. Hagiwara, M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM 2021, Online, December 17-22, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Total Synthesis of Resiniferatoxin (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Watanabe, A. Hirose, M. Nagatomo, M. Inoue
  • 学会等名: PACIFICHEM 2021, Online, December 17-22, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] バトラコトキシンの全合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邉祐基, 萩原浩一, 井上将行
  • 学会等名: 第119回有機合成シンポジウム, オンライン, 2021年11月9日～11月10日
• [学会発表] 糖鎖結合タンパク質のアフィニティーラベリングを目指した求電子性金ナノ粒子マルチバレントプローブの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鴨下潮音, 櫻井香里
  • 学会等名: GlycoTOKYO2021シンポジウム, オンライン, 2021年10月8日
• [学会発表] タキソールの合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇央, 大賀恭平, 長友優典, 井上将行
  • 学会等名: 第50回複素環化学討論会, オンライン, 2021年10月7日～10月9日
• [学会発表] TiO2を用いた脱炭酸型ラジカルカップリング反応の開発による高酸化度化合物の構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長友優典, 桑名大輝, 井上将行
  • 学会等名: 第47回反応と合成の進歩シンポジウム, オンライン, 2021年10月2日～10月5日
• [学会発表] ライソシンEトリプトファン残基改変体の設計, 合成および機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 付俊豪, 中田遥友, 伊藤寛晃, 井上将行
  • 学会等名: 第63回天然有機化合物討論会, 大阪市中央公会堂, 大阪府, 大阪市, オンライン, 2021年9月15日～9月17日
• [学会発表] タキソールCD環部の合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高岡恭兵, 今村祐亮, 長友優典. 井上将行
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会, オンライン, 2021年9月11日
• [学会発表] 糖鎖結合タンパク質のアフィニティーラベリングに向けた求電子性金ナノ粒子マルチバレントプローブの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鴨下潮音, 櫻井香里
  • 学会等名: 日本化学会生体機能関連化学部会・日本化学会バイオテクノロジー部会第15 回バイオ関連化学シンポジウム, オンライン, 2021年9月8日～9月10日
• [学会発表] プベルリンCの全合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村柊, 島川典, 浅井響, 萩原浩一, 井上将行
  • 学会等名: 第118回有機合成シンポジウム, 球種大学伊都キャンパス, 福岡県, 福岡市, オンライン, 2021年6月23日～6月24日
• [学会発表] レジニフェラトキシンの短工程全合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邉歩, 廣瀬哲, 長友優典, 井上将行
  • 学会等名: 第19回次世代を担う有機化学シンポジウム, オンライン, 2021年5月28日～5月29日
• [学会発表] クラジェニセリンDの全合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 張可樹, 長友優典, 井上将行
  • 学会等名: 第79回有機合成化学協会関東支部シンポジウム, オンライン, 2021年5月29日
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ
  • URL: https://inoue.f.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] ジヒドロ-β-アガロフラン類：オイオニミンとオイオニミノールオクタアセテートの全合成
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_00040.html
• [備考] 求電子性金ナノ粒子アフィニティーラベリングプローブの開発
  • URL: https://www.tuat.ac.jp/outline/disclosure/pressrelease/2021/20211124_01.html
• [備考] 抗HIV活性や抗鎮痛活性を有する複雑天然物群の全合成
  • URL: https://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=1&key=1627554323
• [備考] 糖鎖に結合するタンパク質だけに反応する金ナノ粒子プローブの開発
  • URL: https://www.tuat.ac.jp/outline/disclosure/pressrelease/2021/20210610_01.html