| 研究課題/領域番号 |
17H06160
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
坂野 仁 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特命教授 (90262154)
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| 研究期間 (年度) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| キーワード | マウス嗅覚系 / 臨界期 / 刷り込み / セマフォリン / オキシトシン / シナプス形成 / 糸球体 / 扁桃体 |
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| 研究実績の概要 |
この繰越研究では、入手の遅れていたオキシトシン関連のノックアウトマウスを用いて、実験を行い、期待通りの結果を得る事が出来た。
当グループでは前年度すでに、オキシトシン分泌に関与するCD38のKOを用いて、オキシトシンが刷り込み記憶に誘引的価値付けをする原因分子であるとのデータを得ていた。しかしこれに関して投稿論文の審査員から、オキシトシン及びオキシトシン受容体のKOマウスを用いてCD38 KOで得られた実験結果を追確認する様に求められた。
新しく入手したオキシトシンKO及びその受容体のKOでは、予想通り１）刷り込み記憶は成立するものの、誘引的価値付けは見られない事、２）刷り込み記憶によるストレス反応の抑制が認められない事、３）これらに関連して扁桃体で生じる変化、即ちMeA前方部の新たな活性化とACTHを誘導するAmPirの活性化抑制が生じない事、が確認された。
これらの成果は上記論文に加えられ、現在審査中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
当グループでは既に、忌避物質4MTに対し新生仔期の刷り込み記憶により、先天的な忌避判断が抑制され、記憶判断に基づく誘引的な行動が出力する事を見出している。従って、同一感覚入力に対し本能的忌避と刷り込み記憶による誘引の２つの対立する判断をどう裁定するかという、本研究課題解明のシステム作りが完了したと言える。また、刷り込み成立の鍵を握るシグナル分子がSema7A/PlxnC1である事が明らかにされ、刷り込み記憶に誘引的価値付けをする原因分子がオキシトシンである事も判明し、この研究課題が当初の計画以上に進展している事を示している。
当グループでは現在、研究の重点を刷り込み記憶の成立とその出力に移しているが、これについては単一糸球からの嗅覚入力を光刺激によってコントロールするという、独自のシステムを既に立ち上げている。この光入力システムを使う事によって、一つの糸球体を介して入る最小単位の嗅覚情報が海馬においてどの様な記憶のエングラムとして表現（represent）されるのか、またオキシトシンによる誘引的な価値付けによってこのエングラムがどう変化するのか等の解析が可能になった。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究の推進方策は以下の通りである。
１）刷り込みが成立する脳内部位を特定し、チャネルロドプシン（ChR）遺伝子をウイルスベクターを用いて導入し、刷り込みが光刺激で再現（mimic）出来るかどうかを確認する。２）オキシトシンによって刷り込み記憶の価値付けが行われる脳内部位を、オキシトシン受容体の発現を指標に特定する。部位特異的なノックアウトやオキシトシンの拮抗剤を用い、またChRを利用した光刺激を利用して、記憶成立の為の、loss-of-function及びgain-of-functionの実験をそれぞれ行う。３）単一糸球体からの光刺激入力システムを利用して、匂い情報の最小単位が海馬でどう表現されるか、またオキシトシンによる刷り込み記憶に対する誘引的な価値付けに際し、記憶のエングラムに何が書き加えられるのかを明らかにする。４）扁桃体の解析を中心に、4MTの刷り込み入力に対し、先天的な忌避判断の為の情報と、刷り込みによる誘引的な出力指令が、どの様にバランシングされているのかを明らかにする。５）刷り込み記憶がストレス反応を抑制するメカニズムと経路、また同時に、MeA前方部を活性化して誘引行動を引き起こす為の情報の流れについて、シナプスを逆方向に伝播するレビスウイルスを用いて明らかにする。６）以上の研究成果を基に、刷り込み現象の生物学的な意義や、その入力異常によって生じる精神発達障害、例えば自閉症や愛着障害の発症メカニズムについて検討する。
これらの研究によって、最終年度迄に、当初目指した研究目的「嗅覚系を用いた感覚情報の価値付けと出力判断の解明」が、大筋に於いて明らかになると期待される。
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