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2017 年度 実績報告書

発がんの人種差と免疫応答の関わりの解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H06162
研究機関名古屋大学

研究代表者

西川 博嘉  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)

研究分担者 土井 俊彦  国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907)
河野 隆志  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
研究期間 (年度) 2017-05-31 – 2022-03-31
キーワード腫瘍免疫 / 発がん / がん免疫療法
研究実績の概要

国立がん研究センターとバイオバンク・ジャパンにおいて研究同意が得られた肺腺がん3931名と地域コホート住民からなる健康人27120名を対象としたHLA-imputation法を用いて、HLAアレルもしくはアミノ酸変化を伴う遺伝子多型と肺腺がんリスクを検討した。その結果、HLA-class I (HLA-BとHLA-C)とHLA-class II (HLA-DRB1とHLA-DQB1)に位置するアミノ酸変化を伴う遺伝子多型が肺腺がんリスクと関連を示した。また同様にEGFR変異陽性肺腺がんに対しても同様の解析を行い、肺腺がんリスクとは異なる遺伝子多型を同定した。今後独立したサンプルセットを用いて検証研究を行い、原因遺伝子多型を同定する予定である。
並行して非小細胞肺がんでのドライバー遺伝子異常、とりわけEGFRおよびKRASによる発がん頻度の違いとHLA遺伝子座の関わりを明らかにするため、ヒトおよびマウスモデルを用いて解析した。ヒトでは、既に報告されているEGFRおよびKRASのドライバー遺伝子変異に対するT細胞応答を欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402を含む各種HLA遺伝子座で解析した。一部のHLA遺伝子座においては強いCD8+T細胞応答が誘導されるものの、全く免疫応答が認められないHLA遺伝子座も存在し、T細胞応答と発がんが関連しているという仮説を支持するデータが得られた。これらのデータをもとにマウスのEGFR発がんモデルと該当HLA(免疫応答が誘導されるHLAとそうでないHLA)のトランスジェニックマウスとの掛け合わせによる発がんの検討を開始した。またドライバー遺伝子変異導入細胞株の作成も完了し、HLAトランスジェニックマウスでの腫瘍増殖の検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究の目的の達成にむけて平成29年度で既に肺腺がん3931名と健康人27120名という大規模コホートでの解析を実施した。これにより前述の様に既にHLA遺伝子座での発がんの相違が明らかになっており、研究は概ね計画通り順調に研究が進捗している。
また、ヒトT細胞応答誘導が既にいくつかのHLAで差が認められていることから、マウスモデルへの展開が可能であることから、仮説が実証されつつあり、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

当初の計画で予定していた発がんとHLA遺伝子座の関連の検討は、十分な患者および健康人コホートが得られたことが、解析を継続することで研究計画通り実施可能と考えられる。よって「全ゲノム関連解析(GWAS)による感受性および抵抗性のHLAの同定」については今後も研究計画通り推進する。
人において「遺伝子変異に対する免疫応答の解析」では、欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402に着目しつつ、広範囲なHLAで検討を実施したが、GWAS解析データをもとに解析するHLA遺伝子座を集中することで、研究の速度を加速する。一方で既にドライバー遺伝子に対する免疫応答を測定する系は確立しており、十分に研究は推進可能と考えられる。
マウスモデルは既に非小細胞肺がんの代表的なドライバー遺伝子であるEGFRとKRASの発がんマウスおよびドライバー遺伝子変異導入細胞株の作成は完了している。加えてHLAトランスジェニックマウスについても順次導入および作成できており、今後も研究計画通り研究を遂行可能であると考えられる。一方でGWAS解析データをもとに解析するHLA遺伝子座については、今後トランスジェニックマウスを作成予定であるが、コンストラクトの変更により対応可能と考えられる。マウス作成が困難な場合は、ヒトでの解析充実させることで対応する。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 5件、 招待講演 20件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Clinical response to PD-1 blockade correlates with a sub-fraction of peripheral central memory CD4+ T cells in patients with malignant melanoma.2017

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Y, Tanemura A, Tada Y, Katayama I, Kumanogoh A, Nishikawa H.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 30 ページ: 13-22

    • DOI

      10.1093/intimm/dxx073

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression from beyond the grave.2017

    • 著者名/発表者名
      Togashi Y, Nishikawa H
    • 雑誌名

      Nat Immunol

      巻: 18(12) ページ: 1285-1286

    • DOI

      10.1038/ni.3870

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy and safety of autologous peripheral blood stem cell transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A study protocol for a multicenter exploratory prospective study (Auto-Ph17 study).2017

    • 著者名/発表者名
      Nishiwaki S, Sugiura I, Miyata Y, Saito S, Sawa M, Nishida T, Miyamura K, Kuwatsuka Y, Kohno A, Yuge M, Kasai M, Iida H, Kurahashi S, Osaki M, Goto T, Terakura S, Murata M, Nishikawa H and Kiyoi H
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 96(52) ページ: e9568

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000009568

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulatory T cells, as a target in anticancer immunotherapy2017

    • 著者名/発表者名
      Enokida T, Nishikawa H
    • 雑誌名

      Immunotherapy

      巻: 9(8) ページ: 623-627

    • DOI

      10.2217/imt-2017-0057

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulatory T Cells: Molecular and Cellular Basis for Immunoregulation.2017

    • 著者名/発表者名
      Togashi Y, Nishikawa H.
    • 雑誌名

      Curr Top Microbiol Immunol

      巻: 410 ページ: 3-27

    • DOI

      10.1007/82_2017_58

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical impact of pre-transplant gut microbial diversity on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.2017

    • 著者名/発表者名
      Doki N, Suyama M, Sasajima S, Ota J, Igarashi A, Mimura I, Morita H, Fujioka Y, Sugiyama D, Nishikawa H, Shimazu Y, Suda W, Takeshita K, Atarashi K, Hattori M, Sato E, Watakabe-Inamoto K, Yoshioka K, Najima Y, Kobayashi T, Kakihana K, Takahashi N, Sakamaki H, Honda K, Ohashi K
    • 雑誌名

      Ann Hematol.

      巻: 96(9) ページ: 1517-1523

    • DOI

      10.1007/s00277-017-3069-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] NY-ESO-1 Protein Cancer Vaccine With Poly-ICLC and OK-432: Rapid and Strong Induction of NY-ESO-1-specific Immune Responses by Poly-ICLC2017

    • 著者名/発表者名
      Takeoka T, Nagase H, Kurose K, Ohue Y, Yamasaki M, Takiguchi S, Sato E, Isobe M, Kanazawa T, Matsumoto M, Iwahori K, Kawashima A, Morimoto-Okazawa A, Nishikawa H, Oka M, Pan L, Venhaus R, Nakayama E, Mori M, Doki Y and Wada H
    • 雑誌名

      J Immunother

      巻: 40(4) ページ: 140-147

    • DOI

      10.1097/CJI.0000000000000162.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Classification of idiopathic interstitial pneumonias using anti-myxovirus resistance-protein 1 autoantibody.2017

    • 著者名/発表者名
      Hamano Y, Kida H, Ihara S, Murakami A, Yanagawa M, Ueda K, Honda O, Tripathi LP, Arai T, Hirose M, Hamasaki T, Yano Y, Kimura T, Kato Y, Takamatsu H, Otsuka T, Minami T, Hirata H, Inoue K, Nagatomo I, Takeda Y, Mori M, Nishikawa H, Mizuguchi K, Kijima T, Kitaichi M, Tomiyama N, Inoue Y and Kumanogoh A.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 ページ: 43201

    • DOI

      10.1038/srep43201

    • 査読あり
  • [学会発表] Cancer Immunology and Future Direction of Immune(Checkpoint) Therapy2018

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      JSMO/ASCO Young Oncologist Workshop 2018
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Immuno-genome analyses to decipher anti-tumor immune responses2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      The 22nd Japanese Foundation for Cancer Research International Symposium on Cancer Chemotherapy
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん微小環境における免疫抑制機構2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第58回日本肺癌学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Immune suppressive mechanisms as a target of effective cancer immunotherapy2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Immune suppression in tumor microenvironment2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] How do we target the immunosuppressive cancer microenvironment?2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of FoxP3+ T cells in colorectal cancer2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫における制御性T細胞の役割2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第38回日本炎症・再生医学会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 肺癌に対する免疫応答解析と免疫療法への展開2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第225回日本呼吸器学会関東地方会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん微小環境に着目した新たながん免疫療法2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第53回日本肝癌研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の基礎2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第33回日本皮膚悪性腫瘍学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Immune suppressive microenvironment in cancer tissues2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第21回日本がん免疫学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Complexity of immune suppressive microenvironment in cancers2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      The 36th Sapporo International Cancer Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん局所の免疫抑制機構での制御性T細胞の役割2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第21回日本がん分子標的治療学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Targeting immuo-suppressive cancer microenvironment for successful cancer immunotherapy2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第6回アジア太平洋肝胆膵学会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん免疫分野とがん免疫療法の近年の進歩2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第29回日本内分泌外科学会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の効果促進に向けた試み2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      日本癌学会市民公開講座
    • 招待講演
  • [学会発表] 腫瘍免疫の基礎(新たな薬剤の開発に向けて)2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第116回日本皮膚科学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫に関与するがん微小環境2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん微小環境における免疫抑制機構2017

    • 著者名/発表者名
      西川博嘉
    • 学会等名
      第54回日本臨床分子医学会学術集会
    • 招待講演
  • [備考] 名古屋大学大学院医学研究科 微生物・免疫学講座 分子細胞免疫学ホームページ

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/micro-immunology/immunology/

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公開日: 2022-12-28  

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