発がんの人種差と免疫応答の関わりの解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06162
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
• 研究分担者: 土井 俊彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907) ; 河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 発がん / がん免疫療法

研究実績の概要

非小細胞肺がんでのドライバー遺伝子異常、とりわけEGFRによる発がん頻度およびそれに伴うがん免疫療法への反応性の違いを検討した。ヒトで既に報告されているEGFRドライバー遺伝子変異に対するT細胞応答を欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402を含む各種HLA遺伝子座で解析した。HLA-A*0201においては強いCD8+T細胞応答が誘導されるものの、HLA-A*2402では全く免疫応答が認められないEGFRドライバー遺伝子変異に由来するペプチドが同定され、T細胞応答と発がんが関連しているという仮説を支持するデータが得られた。
また、EGFRドライバー遺伝子変異の免疫応答への関連を検討したところ、EGFRドライバー遺伝子変異に伴う下流のシグナルが直接的にケモカイン産生に影響を与えていることを明らかにした。これによりがん細胞による制御性T細胞浸潤を促すケモカイン産生を増強させるとともに、CD8陽性T細胞を含むエフェクターT細胞の浸潤に関わるケモカイン産生を低下させ、がん局所に免疫抑制微小環境(高制御性T細胞、低エフェクターT細胞)を構築していることを明らかにした。これらの免疫抑制微小環境はEGFR-TKIにより解除されることを明らかにした。今後のがん免疫療法とEGFR-TKIとの併用療法の可能性が示唆された。
さらに15万人からなる日本人を対象とした肺腺がんに対する全ゲノム関連解析により、発がんリスク並びにプロテクティブに関わるHLAアリルを少なくとも1つ以上同定した。また全エクソンシークエンス解析により、ネオアンチゲンの推定数を評価したところ、リスクアリルでネオアンチゲンの数が少なく、プロテクティブアリルで多いことが示された。今後EGFR変異陽性肺腺がんとEGFR陰性例肺腺がんでも同様の結果が得られるか解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究の目的の達成にむけて一昨年度の大規模コホートでの解析データを平成30年度はwetの研究で確認する段階に入っており、研究は概ね計画通り順調に研究が進捗している。とりわけヒトT細胞応答誘導に差異が認められていることから仮説は概ね実証されている。さらにマウスモデルでの確認に進んでいる。
加えて、がん免疫療法というヒトでの介入検討のデータも追加して検討が進められており、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

当初の計画で予定していた欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402に着目した解析が順調に進んでいることから、より詳細な免疫応答解析をヒト検体にて解析を進める。さらに、EGFR発がんモデルとHLA-A*0201およびHLA-A*2402のトランスジェニックマウスの掛け合わせも進んでいることから今後はより詳細なメカニズム解析研究に展開可能と考えられる。さらにマウスモデルは非小細胞肺がんの代表的なドライバー遺伝子であるEGFRドライバー遺伝子変異導入細胞株の作成も完了しており、発がんモデルおよび腫瘍移植モデルの両者から研究計画通り研究を遂行可能であると考えられる。
またがん免疫療法が予想を上回る臨床展開を示したことから、がん免疫療法を実施されたHLA-A*0201およびHLA-A*2402をもち、かつEGFRドライバー遺伝子変異を有する患者での解析も進めることが可能となった。発がんのみならず、発がん後の免疫応答の検討も合わせて推進することで発がんの人種差と免疫応答との関連を解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Differential control of human Treg and effector T cells in tumor immunity by Fc-engineered anti-CTLA-4 antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Ha D, Tanaka A, Kibayashi T, Tanemura A, Sugiyama D, Wing JB, Lim EL, Teng KWW, Adeegbe D, Newell EW, Katayama I, Nishikawa H, Sakaguchi S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 116 ページ: 609-618
  • DOI: 10.1073/pnas.1812186116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological features of 22C3 PD-L1 expression with mismatch repair, Epstein-Barr virus status, and cancer genome alterations in metastatic gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe A, Shitara K, Kuboki Y, Bando H, Kojima T, Yoshino T, Ohtsu A, Ochiai A, Togashi Y, Nishikawa H, Doi T, Kuwata T
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 22 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0843-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamada T, Togashi Y, Tay C, Ha D, Sasaki A, Nakamura Y, Sato E, Fukuoka S, Tada Y, Tanaka A, Morikawa H, Kawazoe A, Kinoshita T, Shitara K, Sakaguchi, Nishikawa H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: ー ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T Cells in cancer immunosuppression -implications for anticancer therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Shitara K, Nishikawa H.
  • 雑誌名: Nat Rev Clin Oncol. 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1038/s41571-019-0175-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the tumor reactivity of tumor-infiltrating lymphocytes in a metastatic melanoma lesion that lost MHC class I expression after anti-PD-1 therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inozume T, Yaguchi T, Ariyasu R, Togashi Y, Ohnuma T, Honobe A, Nishikawa H, Kawakami Y, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: ー ページ: 30023-30025
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the tumor immune-microenvironment of lung adenocarcinoma associated with usual interstitial pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Aokage K, Mimaki S, Tane K, Miyoshi T, Sugano M, Kojima M, Fujii S, Kuwata T, Ochiai A, Kusumoto M, Suzuki K, Tsuchihara K, Nishikawa H, Goto K, Tsuboi M, Ishii G.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 126 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting VEGFR2 with Ramucirumab strongly impacts effector/activated regulatory T cells and CD8+ T cells in the tumor microenvironment.J. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Togashi Y, Kotani D, Kuwata T, Sato E, Kawazoe A, Doi T, Wada H, Nishikawa H, Shitara K.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer 巻: 6 ページ: 106
  • DOI: 10.1186/s40425-018-0403-1 (Corresponding Author)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical response to PD-1 blockade correlates with a sub-fraction of peripheral central memory CD4+ T cells in patients with malignant melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Tanemura A, Tada Y, Katayama I, Kumanogoh A, Nishikawa H.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 ページ: 13-22
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx073.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells: a potential target in cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitara K, Nishikawa H.
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci. 巻: 1417 ページ: 104-115
  • DOI: 10.1111/nyas.13625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko C, Aotsuka N, Sano K, Ohwada C, Kuroki J, Kimura H, Tokuhira M, Mitani K, Fujikawa K, Iwase O, Ohishi K, Kimura F, Fukuda T, Tanosaki S, Takahashi S, Kameoka Y, Nishikawa H, Wakita H.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 ページ: 1835-1842
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.194894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Hayakawa Y, Kobayashi E, Sukegawa K, Piao X, Lyu F, Nagata T, Sugiyama D, Nishikawa H, Tanemura A, Katayama I, Murahashi M, Takamatsu Y, Tani K, Ozawa T, Muraguchi A.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 6 ページ: 378-388
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical response to PD-1 blockade correlates with a sub-fraction ofripheral central memory CD4+ T cells in patients with malignant melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Aokage K, Nishikawa H, Neri S, Nakamura H, Sugano M, Tane K, Miyoshi T, Kojima M, Fujii S, Kuwata T, Ochiai A, Kusumoto M, Suzuki K, Tsuboi M, Ishii G.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 144 ページ: 835-844
  • DOI: 10.1007/s00432-018-2602-z
  • 査読あり
• [学会発表] Immune suppressive network within the tumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU The first international symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Assessment of immunodynamics in cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: KCSG-CITN JOINT SYMPOSIUM
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association of gut microbiome with immune status and clinical response in solid tumor patientswho received on anti-PD-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shota Fuoka,Motooka Daisuke, Yosuke Togashi,Eri Sugiyama,Hibiki Udagawa,Keisuke Kirita,Takahiro Kamada,Akihito Kawazoe,Koichi Goto,Toshihiko Doi,Kohei Shitara,Shota Nakamura,Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: 2018 ASCO ANNUAL MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] An open label phase I study to evaluate the safety and efficacy of OBP-301 with permbrolizumab in patients with advanced solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: TakashiKojima,Toshiyoshi Fujiwara,Yasuhiro Shirakawa,Hiromi Ono,Masako Nakamoto,Hiromi Hasegawa,Nami Hirano, Masashi Wakabayashi,Shogo Nomura,Yosuke Togashi,Hiroyoshi Nishikawa,Akihiro Sato,Atsushi Ohtsu,Toshihiko Doi
  • 学会等名: 2018 ASCO ANNUAL MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological, genomic and immunological features of hyperprogressive disease during PD-1 blockade in gastric cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi,Takahiro Kamada,Akinori Sasaki,Yoshoaki Nakamura,Shota Fukuoka,Yasuko Tada, Akihito Kawazoe,Kohei Shitara,Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: 2018 ASCO ANNUAL MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Multicenter phase I/II trial of BBI608 and pembrolizumab combination in patients with metastatic colorectal cancer(SCOOP Study):EPOC1503 (2018)
  • 著者名/発表者名: Eiji Shinozaki, Akihito Kawazoe,Yasutoshi Kuboki,Yoshito Komatsu,Tomohiro Nishina,Hiroki Hara,Satoshi Yuki,Kohei Shitara, Hideaki Bando,Daisuke Kotani, Koji Takahashi,Yuichi Mikamoto,Hiromi Hasegawa,Nami Hirano,Shogo Nomura,Yosuke Togashi,Hiroyoshi Nishikawa,Akihiro Sato,Atsushi Ohtsu,Takayuki Yoshino
  • 学会等名: 2018 ASCO ANNUAL MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Roll of regulatory T cells in immuno-oncology (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: AACR-KCA Joint Conference on PRECISION MEDICINE IN SOLID TUMPRS
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immune-suppressive network in tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Importance for analyzing high parameter immune-related biomakers using CyTOF technology to decioher tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: 第４７回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Immunotherapy targeting effector Tregcells via heat shock protein 90 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Tsuge,YosukeTogashi,Hiroyoshi Niahikawa
  • 学会等名: 第４７回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 悪性胸膜皮腫における腫瘍内浸潤リンパ球の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塩田哲広、橋本健太郎、野原淳、石床学、渡邉壽規、山本善啓、新宅雅幸、杉山栄里、富樫庸介、西川博嘉
  • 学会等名: 第５９回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] がん免疫応答のがん治療への応用ー現状と今後の展開ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第６８回日本泌尿器科学会中部総会
  • 招待講演
• [学会発表] T細胞応答におけるElotuzumab の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤岡優樹、山崎美貴、小林敬宏、高橋直人、西川博嘉
  • 学会等名: 第８０回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 免疫プロファイリングによる、濾胞性リンパ腫の予後予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内寛彦、湯田淳一郎、藤岡優樹、長崎譲慈、山崎美貴、富樫庸介、南陽介、西川博嘉
  • 学会等名: 第８０回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 脱メチル化阻害薬はMDSにおける腫瘍免疫を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 湯田淳一郎、板橋耕太、富樫庸介、山内寛彦、南陽介、西川博嘉
  • 学会等名: 第８０回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬によるirAEに対するステロイド剤の作用機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田優香、杉山大介、西川博嘉
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん免疫療法の基礎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第１６回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Complexed Immune Suppressive Mechanisms In Tumor Microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi NIshikawa
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
• [学会発表] Cancer Immunology and Future Direction of Immune(Checkpoint) Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: JSMO/ASCO Young Oncologist Workshop 2018
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の臨床応用によってわかったことと今後の展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第２８回日本口腔内科学会・第３１回日本口腔診断学会 合同学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 効果的ながん免疫療法の確立に向けた基礎研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉山大介、西川博嘉
  • 学会等名: 第２２回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of immunological resistance to anti-tumor immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ohue,Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: The 23rd Japanese Foundation for Cancer Research International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 招待講演
• [学会発表] Immune suppression by PD-L2 against spontaneous and treatment-elated antitumor immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokiyoshi Tanegashima,Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: The 23rd Japanese Foundation for Cancer Research International Syposium on Cancer Chemotherapy
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor immunity and cancer immunotherapies (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: 第４７回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫ゲノム解析を用いたがん免疫応答の本態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第３２回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の現状と将来展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 日本内科学会学術集会 第４６回内科学会の展望
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の基礎的考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第５９回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境で免疫応答に何が起こっているのか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第２８回日本医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] CMLと免疫系のクロストーク (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第８０回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢の免疫抑制性腫瘍小環境への関わり (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会、シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の最新の知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会、シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の臨床応用にやってわかったことと今後の展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第２８回日本口腔内科学会・第３１回日本口腔診断学会 合同学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Roll of regulatory T cells as a predictive maker in immuno-oncology (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第１８回 国際薬理学・臨床薬理学会会議
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫の現状と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第５８回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌における遺伝子、腸内細菌叢および免疫応答の統合解析による治療への展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第１６回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 免疫チェックポイント阻害薬のすべて 免疫・炎症病態治療Update (2019)
  • 著者名/発表者名: 柘植彩花、西川博嘉
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 名古屋大学大学院医学研究科 微生物・免疫学講座 分子細胞免疫学ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/micro-immunology/immunology/
• [備考] 国立がん研究センターホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/index.html