発がんの人種差と免疫応答の関わりの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06162
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
• 研究分担者: 土井 俊彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907) ; 河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• キーワード: 発がん / 腫瘍免疫 / がん免疫療法 / 免疫制御

研究実績の概要

本研究は、ドライバー遺伝子変異と発がんの人種差という腫瘍学および免疫学の長年の大きな課題に対してチャレンジすることで、抗腫瘍免疫応答の本態を解明することを目的として実施した。肺腺癌リスクにかかわるHLA-class Iアレル、がんドライバー遺伝子EGFR変異陽性肺腺癌のリスクにかかわるHLA-class IIアレルを同定した。肺癌組織の全エクソンシークエンス解析の結果、HLA-class I危険アレルの保有者の肺癌ではネオ抗原数が少ない傾向が見られた。肺癌組織の全RNAシークエンス解析の結果、EGFRがんドライバー遺伝子変異陽性肺腺癌では、組織内に浸潤するTリンパ球が少なく、腫瘍免疫が抑制されている傾向が見られた。これは、昨年度までにがん局所の免疫応答解析から得られたEGFRドライバー遺伝子変異に伴う下流のシグナルが、直接的にケモカイン産生に影響を与えているという結果と一致した。
胃癌では、がんドライバー変異としてRas homolog family member A (RHOA)遺伝子変異があるが、RHOA 変異陽性胃癌ではRHOA 変異陰性と比較して、PI3K-AKTシグナルが活性化され、脂肪酸代謝に関わる遺伝子群の発現が増加することで TMEでTregが活性していることを明らかにした。一方、CD8+T細胞をTMEに誘導するケモカインの発現が低下しており、抗PD-1抗体による治療に抵抗性となることが明らかになった。RHOAY42C変異腫瘍に対するPI3K阻害剤と抗PD-1抗体の併用治療の有効性を検討したところ、PI3K 阻害薬と抗PD-1抗体を併用することで、免疫抑制的な腫瘍環境が改善され、抗腫瘍効果が増強することが示された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究では研究目的を達成する上で以下の様に計画以上の進展が見られている。
既に15万人からなる日本人を対象とした肺腺癌および大腸癌に対する全ゲノム関連解析から、HLA領域に複数の感受性遺伝子座を同定し、免疫監視が作動しているもしくは作動していないHLAで抗原提示されることが予測される遺伝子変異由来の異常タンパク質（がん抗原）に対する免疫応答の解析を進めた。これらのがん抗原特異的CD8陽性T細胞を誘導し、分子発現、細胞機能の検討を進め、複数の分子発現により抗腫瘍効果の本態に関わるエフェクター細胞の系譜を明らかにした。
また、肺癌、胃癌など複数のがん種でドライバー遺伝子変異自身が免疫抑制に直接関わり、がん局所に強力な免疫抑制ネットワークを構築しているメカニズムを新たに解明した。
加えてヒトHLAのトランスジェニックマウスを用いた検討も順調に進んでおあり、発がんリスクにかかわるHLA class Iアリルをトランスジェニックしたマウスとの交配を開始し、これらのマウスを用いた検討を現在順調に進めている。

今後の研究の推進方策

研究を進める上で生じた問題点については、現在のところ全て解決できており、計画以上の研究進展が見られているこことから、当初の研究計画調書から大きな変更はなく研究を進める。また研究代表者および研究分担者についても、現在のところ退職や異動の予定はないことから、当初の研究体制を維持し、今後の研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of lymph node immune responses in MSI-H/dMMR colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Inamori K, Togashi Y, Fukuoka S, Akagi K, Ogasawara K, Irie T, Motooka D, Kobayashi Y, Sugiyama D, Kojima M, Shiiya N, Nakamura S, Maruyama S, Suzuki Y, Ito M, Nishikawa H
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 ページ: －
  • DOI: 10.1172/jci.insight.137365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional regulatory network for the establishment of CD8+ T cell exhaustion (2021)
  • 著者名/発表者名: Seo Wooseok、Jerin Chandsultana、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine 巻: 53 ページ: 202～209
  • DOI: 10.1038/s12276-021-00568-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flow cytometry analysis of peripheral Tregs in patients with multiple myeloma under lenalidomide maintenance (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Kenji、Fujioka Yuki、Sugiyama Daisuke、Ishikawa Jun、Iida Masato、Shibata Masaru、Kosugi Satoru、Nishikawa Hiroyoshi、Shibayama Hirohiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03093-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 inhibition overcomes EGFR amplification‐induced resistance to third‐generation EGFR‐TKIs (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Goto Yasushi、Yasuda Hiroyuki、Kohno Takashi、Motoi Noriko、Ohe Yuichiro、Nishikawa Hiroyoshi、Kobayashi Susumu S.、Kuwano Kazuyoshi、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 ページ: 631～642
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Shogo、Koyama Shohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Reviews Cancer 巻: 21 ページ: 181～197
  • DOI: 10.1038/s41568-020-00322-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiality of multiple modalities for single-cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: Irie Takuma、Suzuki Ayako、Nakamura Yoshiaki、Shitara Kohei、Minamide Tatsunori、Yoshida Taku、Taoka Naofumi、Kawase Tatsuya、Wada Teiji、Inaki Koichiro、Chihara Masataka、Ebisuno Yukihiko、Tsukamoto Sakiyo、Fujii Ryo、Ohashi Akihiro、Suzuki Yutaka、Tsuchihara Katsuya、Nishikawa Hiroyoshi、Doi Toshihiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79385-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyokawa Takako、Yamada Kyosuke、Yanaihara Nozomu、Takahashi Kazuaki、Okamoto Aikou、Hirabayashi Shinsuke、Hasegawa Daisuke、Manabe Atsushi、Ono Kentaro、Matsuoka Masaki、Arai Yasuhito、Togashi Yosuke、Shibata Tatsuhiro、Nishikawa Hiroyoshi、Aoki Kazunori、Yamamoto Noboru、Kohno Takashi、Ogawa Chitose…etc
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 384 ページ: 42～50
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2030391
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple method to distinguish residual elotuzumab from monoclonal paraprotein in immunofixation assays for multiple myeloma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen Shurui、Kiguchi Toru、Nagata Yasuyuki、Tamai Yotaro、Ikeda Takeshi、Kajiya Ryoko、Ono Takaaki、Sugiyama Daisuke、Nishikawa Hiroyoshi、Akatsuka Yoshiki
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 ページ: 473～479
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03088-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYBERTRACK2.0: zero-inflated model-based cell clustering and population tracking method for longitudinal mass cytometry data (2020)
  • 著者名/発表者名: Minoura Kodai、Abe Ko、Maeda Yuka、Nishikawa Hiroyoshi、Shimamura Teppei
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btaa873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model-based clustering for flow and mass cytometry data with clinical information (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko、Minoura Kodai、Maeda Yuka、Nishikawa Hiroyoshi、Shimamura Teppei
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 巻: 21 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12859-020-03671-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The critical role of CD4+ T cells in PD-1 blockade against MHC-II?expressing tumors such as classic Hodgkin lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Togashi Yosuke、Sugawara Takeaki、Itami Makiko、Yamauchi Nobuhiko、Yuda Junichiro、Sugano Masato、Ohara Yuuki、Minami Yosuke、Nakamae Hirohisa、Hino Masayuki、Takeuchi Masahiro、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 4069～4082
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Irie Takuma、Tsuge Ayaka、Fukuoka Shota、Kawazoe Akihito、Udagawa Hibiki、Kirita Keisuke、Aokage Keiju、Ishii Genichiro、Kuwata Takeshi、Nakama Kenta、Kawazu Masahito、Ueno Toshihide、Yamazaki Naoya、Goto Koichi、Tsuboi Masahiro、Mano Hiroyuki、Doi Toshihiko、Shitara Kohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 ページ: 1346～1358
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0769-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Oncogenic Alteration Creates a Microenvironment that Promotes Tumor Progression by Conferring a Metabolic Advantage to Regulatory T Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Shogo、Togashi Yosuke、Sakai Chika、Kawazoe Akihito、Kawazu Masahito、Ueno Toshihide、Sato Eiichi、Kuwata Takeshi、Kinoshita Takahiro、Yamamoto Masami、Nomura Sachiyo、Tsukamoto Tetsuya、Mano Hiroyuki、Shitara Kohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Immunity 巻: 53 ページ: 187～203.e8
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.06.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newly emerged immunogenic neoantigens in established tumors enable hosts to regain immunosurveillance in a T-cell-dependent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Tomoaki、Noguchi Takuro、Sugiyama Daisuke、Kanada Yoshie、Fujimaki Kaori、Ito Sachiko、Gotoh Momokazu、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 ページ: 39～48
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603) (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Shota、Hara Hiroki、Takahashi Naoki、Kojima Takashi、Kawazoe Akihito、Asayama Masako、Yoshii Takako、Kotani Daisuke、Tamura Hitomi、Mikamoto Yuichi、Hirano Nami、Wakabayashi Masashi、Nomura Shogo、Sato Akihiro、Kuwata Takeshi、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Shitara Kohei
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 38 ページ: 2053～2061
  • DOI: 10.1200/JCO.19.03296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase I/II Trial of Napabucasin and Pembrolizumab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer (EPOC1503/SCOOP Trial) (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe Akihito、Kuboki Yasutoshi、Shinozaki Eiji、Hara Hiroki、Nishina Tomohiro、Komatsu Yoshito、Yuki Satoshi、Wakabayashi Masashi、Nomura Shogo、Sato Akihiro、Kuwata Takeshi、Kawazu Masahito、Mano Hiroyuki、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Yoshino Takayuki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 ページ: 5887～5894
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic Activity and Serum TNF-α Level at Baseline Are Associated With Clinical Response to Ustekinumab in Crohn’s Disease Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Murate Kentaro、Maeda Keiko、Nakamura Masanao、Sugiyama Daisuke、Wada Hirotaka、Yamamura Takeshi、Sawada Tsunaki、Mizutani Yasuyuki、Ishikawa Takuya、Furukawa Kazuhiro、Ohno Eizaburo、Honda Takashi、Kawashima Hiroki、Miyahara Ryoji、Ishigami Masatoshi、Nishikawa Hiroyoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 26 ページ: 1669～1681
  • DOI: 10.1093/ibd/izaa086
  • 査読あり
• [雑誌論文] TENERGY: multicenter phase II study of Atezolizumab monotherapy following definitive Chemoradiotherapy with 5-FU plus Cisplatin in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Bando Hideaki、Kotani Daisuke、Tsushima Takahiro、Hara Hiroki、Kadowaki Shigenori、Kato Ken、Chin Keisho、Yamaguchi Kensei、Kageyama Shun-ichiro、Hojo Hidehiro、Nakamura Masaki、Tachibana Hidenobu、Wakabayashi Masashi、Fukutani Miki、Togashi Yosuke、Fuse Nozomu、Nishikawa Hiroyoshi、Kojima Takashi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12885-020-06716-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん細胞および免疫応答解析に基づくがん免疫療法効果予測診断法の確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 令和2年度HTLV-1関連疾患研究領域研究班合同発表会
• [学会発表] Translational Research of VOLTAGE-A: Efficacy Predictors of Preoperative Chemoradiotherapy and Consolidation Nivolumab in Patients with both Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer.(EPOC1504) (2021)
  • 著者名/発表者名: Inamori K, Togashi Y, Bando H, Tsukada Y, Fukuoka S, Suzuki A, Suzuki Y, Kotani D, Kojima M, Fukui M, Yuki S, Komatsu Y, Homma S, Taketomi A, Uemura M, Kato T, Ito M, Nishikawa H, Yoshino T
  • 学会等名: The 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 基礎免疫学の観点から考える複合免疫療法の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] がん免疫応答と腸内細菌叢の関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境の免疫抑制機構を標的とした次世代がん免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 不適合HLA-DP抗原を標的とする同種造血細胞移植後の養子免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹、楫屋良子、西尾信博、一戸辰夫、岡村文子、西川博嘉
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] クラスI HLA変異に基づいたマイクロサテライト高度不安定性大腸がんの免疫学的状態の分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 抗 PD-1 抗体と抗 PD-L1 抗体を用いた新規がん免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川裕高、杉山大介、神田光郎、林真路、田中千恵、山田 豪、中山吾郎、小池聖彦、野本周嗣、藤原道隆、小寺泰弘、西川博嘉
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 免疫原性の高い癌細胞は免疫から逃避するために発癌経路の活性化を必要とする (2020)
  • 著者名/発表者名: 種子島時祥、竹内美子、江藤正俊、西川博嘉
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸直腸癌に浸潤する活性型制御性T細胞の予後への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西塔拓郎、山下公太郎、田中晃司、山本和義、牧野知紀、高橋剛、黒川幸典、山崎誠、和田尚、西川博嘉、坂口志文、江口英利、土岐祐一郎
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マイクロサテライト高度不安定性大腸がんにおけるクラス I HLA 変異解析と免疫学的状態の分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、上野敏秀、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍内不均一性から紐解くがん免疫療法への耐性メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 日野原邦彦、西川博嘉
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Regulatory T cells: Biology and targeting (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: ESMO Immuno-Oncology Virtual Congress 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SO-37: Short-Term Results of VOLTAGE-A: Nivolumab Monotherapy and Subsequent Radical Surgery Following Preoperative Chemoradiotherapy in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability- High Locally Advanced Rectal Cancer (EPOC 1504) (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yuki, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Naoki Nakamura, Makoto Fukui, Masashi Wakabayashi, Motohiro Kojima, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito, Takayuki Yoshino
  • 学会等名: the ESMO 22nd World Congress on Gastrointestinal Cancer(22wcgic)
  • 国際学会
• [学会発表] TAS-116, an oral HSP90 inhibitor, in combination with nivolumab in patients with colorectal cancer and other solid tumors: An open-label, dose-finding, and expansion phase Ib trial (EPOC1704) (2020)
  • 著者名/発表者名: Akihito Kawazoe, Noboru Yamamoto, Daisuke Kotani, Yasutoshi Kuboki, Hiroya Taniguchi, Kenichi Harano, Yoichi Naito, Mitsuko Suzuki, Miki Fukutani, Hikari Shima, Tsukiko Higuchi, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Kohei Shitar
  • 学会等名: 2020 ASCO annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yuki, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Naoki Nakamura, Makoto Fukui, Masashi Wakabayashi, Motohiro Kojima, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito, Takayuki Yoshino
  • 学会等名: 2020 ASCO annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Translational research of voltage-A1: Efficacy predictors of preoperative chemoradiotherapy and subsequent nivolumab monotherapy in patients with microsatellite-stable locally advanced rectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Inamori, Yosuke Togashi, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Motohiro Kojima, Makoto Fukui, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Masaaki Ito, Hiroyoshi Nishikawa, Takayuki Yoshino
  • 学会等名: 2020 ASCO annual meeting
  • 国際学会
• [図書] 標準免疫学 第4版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮坂 昌之
  • 総ページ数: 434
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04238-3
• [備考] 名古屋大学大学院医学研究科 微生物・免疫学講座 分子細胞免疫学 ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/micro-immunology/immunology/
• [備考] 国立がん研究センター ホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/index.html
• [産業財産権] がん免疫療法等における免疫関連有害事象の予測 (2020)
  • 発明者名: 西川博嘉、コーチン・ビタリー
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: S2019-0664
  • 外国