直鎖状ユビキチン鎖を生成するLUBACリガーゼの統括的研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06174
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• キーワード: ユビキチン / 炎症制御 / B細胞リンパ腫 / LUBACリガーゼ / ミオパチー

研究実績の概要

研究代表者らが発見した直鎖状ユビキチン鎖は現在では刺激依存的なNF-kappaB活性化、プログラム細胞死抑制に寄与する刺激伝達系として世界的に認知されている。さらに、直鎖状ユビキチン鎖を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼ（HOIL-1L、HOIP、SHARPINから構成される）の機能亢進、低下がガン、事故炎暑末井疾患と免疫不全の合併疾患の発症に関与することも報告され、臨床的にも注目を集めている。研究代表者は発見、命名者であることを意識し、かつ、サブユニットのコンディショナるKO、Tgマウスを作出しているメリットを生かし、本研究提案ではその普遍化と疾患研究への展開の基礎を築くことを目指す。具体的には、機能解析を中核に置きつつ、LUBACリガーゼの構造、活性調節の解析に加え、創薬研究も展開し、直鎖状ユビキチン鎖の統括的理解とLUBACの新機能の解析を進めている。本年度は以下の成果を上げた。
1．遺伝子改変マウスを用いて、LUBAC活性の欠損でTLR4刺激依存的な細胞死が亢進すること、ネクロトーシスを抑制することでB細胞亜群の1つであるB1-bの生成に寄与していることを示した(J. Immunol. In press)
2．3サブユニットが存在することで、LUBACは安定な複合体を形成するので、構造生物学的手法を用いてそのメカニズムを解明した(Cell Reports In press)。
3．LUBACの機能亢進はB細胞リンパ腫の発症などに関与するので、LUBACは優れた抗がん剤のターゲットである。2．の成果に基づいて、LUBAC阻害剤開発のスクリーニング系の構築に成功し、次年度からスクリーニングに着手する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画はおおよそ順調に推移しており、LUBACの活性調節機構、制御性T細胞、B細胞リンパ腫への寄与など成果は今年度中に投稿できる予定である。

今後の研究の推進方策

ほぼ順調に推移しているので、一層の研究の進捗を図る。

研究成果

• [国際共同研究] ノースウエスタン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ノースウエスタン大学
• [国際共同研究] サンフォード・バーナム研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: サンフォード・バーナム研究所
• [国際共同研究] テクニオン・イスラエル工科大学(イスラエル)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: テクニオン・イスラエル工科大学
• [雑誌論文] Pathological Endogenous α-Synuclein Accumulation in Oligodendrocyte Precursor Cells Potentially Induces Inclusions in Multiple System Atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji, S., Maki, T., Kinoshita, H., Uemura, N., Ayaki, T., Kawamoto, Y., Furuta, T., Urushitani, M., Hasegawa, M., Kinoshita, Y., Ono, Y., Mao, X., Quach, T.H., Iwai, K., Dawson, V.L., Dawson, T.M., and Takahashi, R.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 ページ: 356-365
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SHARPIN-mediated regulation of protein arginine methyltransferase 5 controls melanoma growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamiya, H., Kim, H., Klymenko, O., Kim, H., Feng, Y., Zhang, T., Han, J.Y., Murao, A., Snipas, S.J., Jilaveanu, L., Brown, K., Kluger, H., Zhang, H., Iwai, K., and Ronai, Z.A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 128 ページ: 517-530
  • DOI: doi: 10.1172/JCI95410.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HOIL-1L-mediated PKCζ degradation stabilizes plasma membrane Na,K-ATPase to protect against hypoxia-induced lung injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Magnani, N.D., Dada, D.A., Queisser, M,A., Brazee, P., Welch, L,C., Anekalla, K., Zhou, G., Misharin, A., Budinger, G.R.S., Iwai, K., Ciechanover, A.J., and Sznajder J.I.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 114 ページ: 10178-10186
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1713563114.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of exposed glycoproteins by SCFFBXO27 directs damaged lysosomes for autophagy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Yasuda, S., Fujita, T., Hamasak,i M., Murakami, A., Kawawaki, J., Iwai, K., Saeki, Y., Yoshimori, T., Matsuda, N., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 114 ページ: 8574-8579
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1702615114.
  • 査読あり
• [学会発表] Linear ubiquitin chains: NF-kappaB activation, cell death, and oncogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 2017 International protein metabolism and disease conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ubiquitin in signaling: a tale of atypical linear ubiquitin chains (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: hanghaiTech Life Science Seminar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://mcp.med.kyoto-u.ac.jp