重症ウイルス感染症における高次エピゲノム作動原理の解明と新規治療基盤の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06179
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 今井 由美子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, プロジェクトリーダー (50231163)
• 研究分担者: 久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• キーワード: ウイルス感染

研究実績の概要

本研究計画では、ウイルス感染に伴う宿主高次エピゲノムの変動、ウイルスと宿主エピゲノムの相互作用を解析し、高次エピゲノム作動原理を明らかにし、これらを基に遺伝子欠損細胞・マウス、変異ウイルスなどを駆使して、高次エピゲノム変化がウイルス感染症の病態形成や重症化につながる分子基盤を解明する。次いで、重症化につながるエピゲノム修飾を同定し、早期診断・先制医療への応用の可能性を探る。さらに病態形成に関与するエピゲノム修飾に関しては、これを標的とした抗インフルエンザ薬の候補化合物の探索を行う。以上を通して、未だ救命に繋がる有効な治療法のない重症ウイルス感染症に対する新規治療戦略確立のための学術的基盤情報の獲得を目指す。
当該年度は、核内で増殖するインフルエンザウイルス(RNAウイルス）をモデルとして、H1N1(PR8)株を用いて、培養感染細胞系で、クロマチン免疫沈降(ChIP)、染色体高次構造に関する4C, Hi-Cなどの解析を行い、得られたデータを統合的に分析するパイプラインを確立した。また遺伝子欠損マウスから単離した細胞を用いた、高次エピゲノム解析系、免疫反応の解析系を確立した。さらに、培養感染細胞系を用いて、エピゲノム関連化合物のライブラリーを用いて、インフルエンザの増殖をスクリーニングするアッセイ系を立ち上げ、解析を開始した。当該年度は、インルエンザウイルスの増殖を強く抑制する複数の化合物を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度は、染色体高次構造に関するデータを統合的に解析するパイプラインを確立し、さらにエピゲノム修飾を制御する化合物を用いたインフルエンザのスクリーニング系を樹立することができた。

今後の研究の推進方策

ウイルス感染に伴ったヒストン修飾変化を解析して、それに関わる修飾酵素に着目して、同酵素と染色体高次構造変化の関わりを検討する。また、エピゲノム修飾を制御する化合物を用いたインフルエンザのスクリーニングを進めて、増殖を抑える化合物を同定し、マウスモデル等でその効果を検証する。

研究成果

• [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-University(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Ludwig-Maximilians-University
• [国際共同研究] FMI for Biomedical Research(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: FMI for Biomedical Research
• [国際共同研究] IMBA(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: IMBA
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Suzuki T, Sato T, Takahashi A, Watanabe H, Kadowaki A, Natsui M, Inagaki H, Arakawa S, Nakaoka S, Koizumi Y, Seki S, Adachi S, Fukao A, FujiwaraT, Natsume T, Kimura A, Komatsu M, Shimizu S, Ito H, Suzuki Y, Penninger JM, Yamamoto T, Imai Y, Kuba K
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 11(516) ページ: eaan3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CCR4-NOT complex contributes to repression of Major Histocompatibility Complex class II transcription (2017)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Gil A, Ritter O, Saul VV, Wilhelm J, Yang CY, Grosschedl R, Imai Y, Kuba K, Kracht M, Schmitz ML
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7(1) ページ: 3547
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03708-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, Yamaguchi T, Kimura A, Fukamizu A, Penninger JM, Reversade B, Ito H, Imai Y, Kuba K
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 113(7) ページ: 760-769
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 貧食細胞由来のNPYとそのY1受容体の重症インフルエンザの病態における役割（Phagocytes-derives NPY and Y1 receptor axis controls the pathology of severe influenza virus infection） (2018)
  • 著者名/発表者名: 星崎みどり、藤原誠樹、市田悠、丹下喜恵、黒田悦史、石井健、久場敬司、今井由美子
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] A lysine methyltransferase suppresses influenza virus replication through regulation of functional chromatin domain formation (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: Cutting Edge Developments in RNA Biology for the Control of Gene Expression
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic changes in host histone modifications and chromatin architectures to influenza virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: ワクチンアジュバント研究センターキックオフミーティング
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染に対する宿主染色体4D応答と病態形成機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 染色体OS研究会議
  • 招待講演
• [学会発表] 重症ウイルス感染症における高次エピゲノム作動原理の解明と新規治療基盤の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 日本製薬工業協会と医薬基盤・健康・栄養研究所の定期意見交換会
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルスは宿主細胞のクロマチン構造を変化させるか？～感染症との関わり～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第55回日本生物物理学会年会市民講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルス-宿主核内相互作用を標的としたウイルス感染症治療薬の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第26回昭和大学学士会シンポジウム
  • 招待講演