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2018 年度 実績報告書

重症ウイルス感染症における高次エピゲノム作動原理の解明と新規治療基盤の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17H06179
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

今井 由美子  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, プロジェクトリーダー (50231163)

研究分担者 久場 敬司  秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
研究期間 (年度) 2017-05-31 – 2022-03-31
キーワードウイルス感染
研究実績の概要

本研究計画では、ウイルス感染に伴う宿主高次エピゲノムの変動、ウイルスと宿主エピゲノムの相互作用を解析し、高次エピゲノム作動原理を明らかにし、これらを基に遺伝子欠損細胞・マウス、変異ウイルスなどを駆使して、高次エピゲノム変化がウイルス感染症の病態形成や重症化につながる分子基盤を解明する。次いで、重症化につながるエピゲノム修飾を同定し、早期診断・先制医療への応用の可能性を探る。さらに病態形成に関与するエピゲノム修飾に関しては、これを標的とした抗インフルエンザ薬の候補化合物の探索を行う。以上を通して、未だ救命に繋がる有効な治療法のない重症ウイルス感染症に対する新規治療戦略確立のための学術的基盤情報の獲得を目指す。
当該年度は、前年度の研究成果を発展させて、インフルエンザウイルス感染に伴った宿主細胞のヒストン修飾変化を質量分析法で解析した。その結果、ヘテロクロマチンに結合している抑制性のヒストンメチル化修飾が感染に伴って変化することを見出した。それを基に、ウイルス感染によるヒストン修飾変化に関わるヒストンメチル化酵素を同定した。さらに質量分析法で同酵素が結合する核内タンパク質ならびにウイルスタンパク質を同定した。さらにこれらの複合体の立体構造解析行う準備を進めた。また、前年度の研究成果を発展させて、欠損細胞を用いた染色体高次構造の解析から、同酵素は染色体の構造に関与するコヒーシンを介して、染色体の高次構造変化に関与していることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度は、ウイルス感染によるヒストン修飾状態の変化を解析し、そこに関わるヒストンメチル化酵素を同定することができた。さらに、同遺伝子の欠損細胞や欠損マウスを用いた解析から、同酵素が宿主染色体の高次構造変化やインフルエンザの重症化に関わっていることを示唆する結果を得ることができた。

今後の研究の推進方策

同ヒストンメチル化酵素と相互作用する、ウイルスタンパク質や宿主タンパク質を解析する。また、ウイルス感染に伴った宿主染色体の高次構造変化のメカニズムを解析する。さらに、同メチル化酵素活性活性を制御する化合物につて、マウスモデル等でインフルエンザの病態に及ぼす影響を検討する。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件、 招待講演 9件) 産業財産権 (2件)

  • [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-University(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Ludwig-Maximilians-University
  • [国際共同研究] FMI for Biomedical Research(スイス)

    • 国名
      スイス
    • 外国機関名
      FMI for Biomedical Research
  • [国際共同研究] IMBA(オーストリア)

    • 国名
      オーストリア
    • 外国機関名
      IMBA
  • [雑誌論文] Genome-Scale CRISPR/Cas9 Screening Reveals Squalene Epoxidase as a Susceptibility Factor for Cytotoxicity of Malformin A12019

    • 著者名/発表者名
      Koizumi Y, Fukushima J, Kobayashi Y, Kadowaki A, Natsui M, Yamaguchi T, Imai Y, Sugiyama T, Kuba K
    • 雑誌名

      Chembiochem

      巻: - ページ: in press

    • DOI

      10.1002/cbic.201800769

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Loss of Apelin Augments Angiotensin II-Induced Cardiac Dysfunction and Pathological Remodeling2019

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Kadowaki A, Suzuki T, Ito H, Watanabe H, Imai Y, Kuba K
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 20(2) ページ: E239

    • DOI

      10.3390/ijms20020239

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection2018

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara S, Hoshizaki M, Ichida Y, Lex D, Kuroda E, Ishii KJ, Magi S, Okada M, Takao H, Gandou M, Imai H, Hara R, Herzog H, Yoshimura A, Okamura H, Penninger JM, Slutsky AS, Uhlig S, Kuba K, Imai Y
    • 雑誌名

      Nat Microbiol

      巻: 4(2) ページ: 258-268

    • DOI

      10.1038/s41564-018-0289-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Involvement of RSK1 activation in malformin-enhanced cellular fibrinolytic activity2018

    • 著者名/発表者名
      Koizumi Y, Nagai K, Gao L, Koyota S, Yamaguchi T, Natsui M, Imai Y, Hasumi K, Sugiyama T, Kuba K
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 8(1) ページ: 5472

    • DOI

      10.1038/s41598-018-23745-0

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] インフルエンザウイルス感染に伴う宿主ゲノム3D構造の変化2019

    • 著者名/発表者名
      市田悠、椎森仁美、今井由美子
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ウイルス感染に対する宿主染色体3D変化のダイナミクス2019

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] インフルエンザウイルス感染におけるmRNA翻訳制御機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      椎森仁美、市田悠、今井由美子
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Dynamic changes in host nuclear system to influenza virus infection2019

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines:Impact on Mucosal Diseases and Global Health
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 宿主核内システムから見たウイルス感染症の重症化機構2019

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      第12回次世代アジュバント研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 貪食細胞由来の神経ペプチドによるインフルエンザ重症化機構2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      第28回日本循環薬理学会
  • [学会発表] ウイルス感染に対する宿主核内システムの応答機構2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      第46回日本臨床免疫学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経ペプチドによるインフルエンザ重症化の制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      心血管膜輸送研究会2018
    • 招待講演
  • [学会発表] ウイルス感染に対する宿主核内システムの応答機構2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      第17回関西ライフサイエンス リーディングサイエンティストセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] ウイルス感染に対する宿主エピゲノム応答2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      千葉大学未来医療教育研究機構セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Pulmonary phagocyte-derived NPY and Y1 receptor axis controls the pathology of severe influenza virus infection2018

    • 著者名/発表者名
      Yumiko Imai,Yu Ichida
    • 学会等名
      第18回 国際薬理学・臨床薬理学会議(WCP2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] Influenza virus infection affects host epigenome structure associated with histone methylation2018

    • 著者名/発表者名
      Yu Ichida,Yumiko Imai
    • 学会等名
      第18回 国際薬理学・臨床薬理学会議(WCP2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] Dynamic changes in host nuclear system to influenza virus infection2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      JMCB Symposium 2018: Looking into Complex Diseases
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Spacer acquisition in Pyrococcus furiosus CRISPR-Cas system2018

    • 著者名/発表者名
      椎森仁美、今井由美子
    • 学会等名
      第6回「CCR4-NOT研究会」
  • [学会発表] Dynamic changes in host nuclear system to influenza virus infection2018

    • 著者名/発表者名
      今井由美子
    • 学会等名
      IPR Seminar BioNetworks in Health and Diseases
    • 招待講演
  • [産業財産権] アンジオテンシン変換酵素2活性を有する原核微生物由来ポリペプチドの医薬用途2018

    • 発明者名
      今井由美子 他
    • 権利者名
      今井由美子 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2018-165890
  • [産業財産権] 神経ペプチドYとその受容体の抗インフルエンザ作用2018

    • 発明者名
      今井由美子 他
    • 権利者名
      今井由美子 他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2018-211311

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公開日: 2019-12-27  

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