研究課題
本研究計画では、ウイルス感染に伴う宿主高次エピゲノムの変動、ウイルスと宿主エピゲノムの相互作用を解析し、高次エピゲノム作動原理を明らかにし、これらを基に遺伝子欠損細胞・マウス、変異ウイルスなどを駆使して、高次エピゲノム変化がウイルス感染症の病態形成や重症化につながる分子基盤を解明する。次いで、重症化につながるエピゲノム修飾を同定し、早期診断・先制医療への応用の可能性を探る。さらに病態形成に関与するエピゲノム修飾に関しては、これを標的とした抗インフルエンザ薬の候補化合物の探索を行う。以上を通して、未だ救命に繋がる有効な治療法のない重症ウイルス感染症に対する新規治療戦略確立のための学術的基盤情報の獲得を目指す。当該年度は、前年度の研究成果を発展させて、インフルエンザウイルス感染に伴った宿主細胞のヒストン修飾変化を質量分析法で解析した。その結果、ヘテロクロマチンに結合している抑制性のヒストンメチル化修飾が感染に伴って変化することを見出した。それを基に、ウイルス感染によるヒストン修飾変化に関わるヒストンメチル化酵素を同定した。さらに質量分析法で同酵素が結合する核内タンパク質ならびにウイルスタンパク質を同定した。さらにこれらの複合体の立体構造解析行う準備を進めた。また、前年度の研究成果を発展させて、欠損細胞を用いた染色体高次構造の解析から、同酵素は染色体の構造に関与するコヒーシンを介して、染色体の高次構造変化に関与していることがわかった。
2: おおむね順調に進展している
当該年度は、ウイルス感染によるヒストン修飾状態の変化を解析し、そこに関わるヒストンメチル化酵素を同定することができた。さらに、同遺伝子の欠損細胞や欠損マウスを用いた解析から、同酵素が宿主染色体の高次構造変化やインフルエンザの重症化に関わっていることを示唆する結果を得ることができた。
同ヒストンメチル化酵素と相互作用する、ウイルスタンパク質や宿主タンパク質を解析する。また、ウイルス感染に伴った宿主染色体の高次構造変化のメカニズムを解析する。さらに、同メチル化酵素活性活性を制御する化合物につて、マウスモデル等でインフルエンザの病態に及ぼす影響を検討する。
すべて 2019 2018 その他
すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件、 招待講演 9件) 産業財産権 (2件)
Chembiochem
巻: － ページ: in press
10.1002/cbic.201800769
Int J Mol Sci
巻: 20(2) ページ: E239
10.3390/ijms20020239
Nat Microbiol
巻: 4（2） ページ: 258-268
10.1038/s41564-018-0289-1
Sci Rep
巻: 8(1) ページ: 5472
10.1038/s41598-018-23745-0
