重症ウイルス感染症における高次エピゲノム作動原理の解明と新規治療基盤の確立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06179
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 今井 由美子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, プロジェクトリーダー (50231163)
• 研究分担者: 久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• キーワード: ウイルス感染

研究実績の概要

本研究計画では、ウイルス感染に伴う宿主高次エピゲノムの変動、ウイルスと宿主エピゲノムの相互作用を解析し、高次エピゲノム作動原理を明らかにし、これらを基に遺伝子欠損細胞・マウス、変異ウイルスなどを駆使して、高次エピゲノム変化がウイルス感染症の病態形成や重症化につながる分子基盤を解明する。次いで、重症化につながるエピゲノム修飾を同定し、早期診断・先制医療への応用の可能性を探る。さらに病態形成に関与するエピゲノム修飾に関しては、これを標的とした抗インフルエンザ薬の候補化合物の探索を行う。以上を通して、未だ救命に繋がる有効な治療法のない重症ウイルス感染症に対する新規治療戦略確立のための学術的基盤情報の獲得を目指す。
当該年度は、前年度の研究成果を発展させて、ウイルス感染に伴った高次エピゲノム変化を誘導する分子メカニズムに関して、最近染色体構造タンパク質としても注目されているコヒーシンの役割を検討した。さらに、がんや慢性呼吸器疾患といった宿主側の因子が、インフルエンザウイルス感染症の病態に及ぼす影響を高次エピゲノム変化の観点から解析した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2019年度は、前年度の研究成果を発展させて、ウイルス感染に伴った高次エピゲノム変化を誘導する分子メカニズムに関して、最近染色体構造タンパク質としても注目されているコヒーシンの役割を検討した。さらに、がんや慢性呼吸器疾患といった宿主側の因子が、インフルエンザウイルス感染症の病態に及ぼす影響を高次エピゲノム変化の観点から解析した。また、これまでの検討から明らかになったウイルスタンパク質と相互作用するヒストンメチル化酵素に関して、研究協力者と協力しながらこれらの結晶構造解析を行う準備を進めた。またこれまでにエピゲノム関連化合物のライブラリーを用いたスクリーニングで同定したウイルスの増殖を抑える化合物に関して、マウス感染モデルを用いてそのin vivoでの効果を検証した。

今後の研究の推進方策

本研究で同定したヒストンメチル化酵素に関して、ウイルスタンパク質との相互作用が病態形成にかかわるクロマチン3D構造変化の起点になっているので、同相互作用は抗インフルエンザ薬の創薬標的になりうる。当初これらの相互作用タンパク質が同定された場合はその結晶構造解析を研究協力者の協力を仰ぎながら進める計画であった。そこで今後大阪大学蛋白質研究所の中川博士と連携して結晶構造解析を進める。それを基にin silicoでこれらの相互作用を阻害するような化合物のスクリーニングを進め、抗ウイルス薬開発の可能性を探る。
また、本研究においてこれまでにインフルエンザの病態形成に関わる宿主細胞のヒストン修飾変化はがんや慢性肺疾患を有するヒトでは既に変化が見られていることが分かった。今後そのようなエピゲノム変化がどのようなメカニズムでウイルス感染症の重症化に関与するかを明らかにし、重症化を予測するバイオマーカーとしての可能性を検討する。

研究成果

• [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-University(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Ludwig-Maximilians-University
• [国際共同研究] FMI for Biomedical Research(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: FMI for Biomedical Research
• [国際共同研究] IMBA(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: IMBA
• [雑誌論文] B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Minato T, Nirasawa S, Sato T, Yamaguchi T, Hoshizaki M, Inagaki T, Nakahara K, Yoshihashi T, Ozawa R, Yokota S, Natsui M, Koyota S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Motoyama S, Gotoh T, Nakaoka Y, Penninger JM, Watanabe H, Imai Y, Takahashi S, Kuba K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11(1) ページ: 1058
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14867-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZBP1 governs the inflammasome-independent IL-1α and neutrophil inflammation that play a dual role in anti-influenza virus immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Momota M, Lelliott P, Kubo A, Kusakabe T, Kobiyama K, Kuroda E, Imai Y, Akira S, Coban C, Ishii KJ
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 32(3) ページ: 203-212
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Scale CRISPR/Cas9 Screening Reveals SqualeneEpoxidase as a Susceptibility Factor for Cytotoxicity of Malformin A1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y, Fukushima J, Kobayashi Y, Kadowaki A, Natsui M, Yamaguchi T, ImaiY, Sugiyama T, Kuba K
  • 雑誌名: Chembiochem 巻: 20(12) ページ: 1563-1568
  • DOI: 10.1002/cbic.201800769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Interaction of flu virus and host nuclear protein activates host genes by chromatin looping (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Imai
  • 学会等名: 染色体OS国際班会議
  • 国際学会
• [学会発表] 重症呼吸不全における宿主核内システムの応答機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会 合同学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] こんなTranslational Research、Reverse Translational Researchをやってきた、やっている、やってみたい (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第41回日本呼吸療法医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザの重症化メカニズム－宿主核内システムの応答機構－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第41回日本呼吸療法医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 人口呼吸器関連肺障害とICU関連筋力低下 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 第41回日本呼吸療法医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染におけるヒストンユビキチン化の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎森仁美、市田悠、今井由美子
  • 学会等名: 第135回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染における宿主ゲノム3D構造の変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 市田悠、椎森仁美、今井由美子
  • 学会等名: 第135回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 下肢固定マウスを用いたICU関連筋力低下の病態の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 貫和亮太、椎森仁美、市田悠、今井由美子
  • 学会等名: 第135回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] インフルエンザの重症化メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第66回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルス感染に対する宿主核内システムの応答機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井由美子
  • 学会等名: 早稲田大学 理工学部／大学院理工学研究科 講演会
  • 招待講演