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先天性魚鱗癬などの遺伝性角化症（KRT10またはKRT1変異により発症するichthyosis with confettiやLOR変異により発症するロリクリン角皮症など）では、身体の一部において体細胞組換え（体細胞レベルでの相同組換え）により病因遺伝子変異が消失し、自然治癒する現象が知られており、これをrevertant mosaicism（復帰変異モザイク）と呼ぶ。本研究では、遺伝性角化症において体細胞組換えによる自然治癒部位が多発する分子メカニズムの解明を目指している。変異タンパク質と野生型タンパク質を安定発現する細胞株をTet-On/Offシステムを用いてそれぞれ樹立し、変異タンパク質発現下でアフィディコリンを用いて複製ストレスを与え複製フォークをstallさせると複製ストレス応答に変化を生じることを見出した。これは昨年度ヒドロキシウレア投与により複製ストレスを与えた際に得られた結果と合致するものであり、変異タンパク質による複製ストレス応答の変化を支持する結果であった。一方、X線照射やエトポシド投与などによるDNA double strand breakに対する応答については有意な変化は観察されず、変異タンパク質はDNA double strand breakのマーカーであるγH2AXの発現を増加させなかった。これらの結果は、変異タンパク質が直接的にDNA double strand breakを増加させたり外因性のDNA障害に対する修復応答を変化させたりするのではなく、複製ストレス応答の異常を介して相同組換え頻度を上昇させている可能性を示唆している。
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