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microRNA（miRNA）とは22塩基ほどの小さなRNAであり、Argonaute（AGO）タンパク質と相互作用することで遺伝子発現を抑制する。この現象はRNAサイレンシングと呼ばれる。AGOはmiRNA結合時には安定である一方、miRNA非結合時、すなわり「空」の状態では積極的に分解されることが知られている。申請者はこれまでの研究で、空のAGOの選択的な分解が空のAGOの選択的なユビキチン化に起因することを見出し、このユビキチン化を担う因子Irukaの同定に成功している。また、Irukaが効率的なRNAサイレンシングに必須の因子であることを見出している。興味深いことに、申請者はユビキチン化された空のAGOがプロテアソームではなくオートファジーによって分解されることを支持する結果を得ている。しかしながら、ユビキチン化された空のAGOが、その後どういったメカニズムでオートファジーによって分解されるのかについては不明であった。そこで本研究では、このユビキチン化された空のAGOのオートファジーによる分解機構を明らかにすることで、RNAサイレンシングの新規制御機構を解明することを目指した。2017年度に同定した空のAGOとオートファジーを繋ぐ候補因子を足がかりに、2018年度はこれらの候補因子について詳細な解析を行った。その結果、Irukaによってユビキチン化された空のAGOは、選択的オートファジーに寄与するVCPによって認識され分解されることが明らかになった。また、VCPによる空のAGOの認識はUfd1-Npl4ヘテロダイマーを介して行われることが判明した。さらに、VCP・Ufd1・Npl4が正常なRNAサイレンシングに必須の新規因子であることを見出すことに成功した。
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