| 研究実績の概要 |
我々はヒト自己免疫疾患IPEX症候群患者にみられるFoxp3変異をマウスに導入し解析することで、この変異が制御性T細胞(Treg)の機能と自己免疫寛容に与える影響を解析してきた。結果、Foxp3の384番目のアラニンがスレオニンに置換しているFoxp3A384Tマウスでは、皮膚や肺選択的に自己免疫疾患が発症すること、これらの組織選択的にTregが減少していることを明らかにしてきた(Hayatsu et al., Immunity, 2017)。
本研究では、このFoxp3A384Tマウスに生じる組織特異的な自己免疫疾患発症/増悪が組織選択的な炎症抑制に関わるTregのT細胞受容体(TCR)レパトアの欠損とそれに伴う組織特異的な炎症惹起に関わる通常型T細胞(Tconv)のTCRレパトア増加によるのではないかと仮説をたて、本モデルを用いてその仮説を検証することとした。TCRレパトア解析を行う際に、1細胞=1TCRを保証するため、Foxp3A384Tマウスと遺伝子再構成を受けた1つのTCRbeta鎖と片方のアリル由来のTCRalpha鎖を発現する1D2b x TCRa+/-マウスを掛け合わせた。そして、このマウスにおいても皮膚、肺、大腸選択的な自己免疫疾患の発症とこれらの選択的なTregの減少がみられることを明らかにした。現在本マウスの各組織から単離したTreg、TconvのTCRレパトアをシークエンス解析中である。興味深いことに、TCRbeta鎖を1D2bに固定したFoxp3A384Tマウスでは通常のFoxp3A384Tマウスよりも皮膚選択的に浸潤細胞数が増加することが明らかとなった。この結果から、TCRレパトアと組織選択的な自己免疫の増悪が関連していることが強く示唆された。
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