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前年度までの研究により、骨髄異形成症候群(MDS)のモデルとして使用していたAsxl1G643fs/wtマウスにおいて、細胞老化の進展がMDSの発症および病態形成維持に関与している可能性が示唆された。また細胞老化の主要な制御因子であるp16Ink4aがその表現型の鍵を握る可能性も示唆された。そこで今年度はさらにin vivoで上記を検証すべく、前年度よりMDSのモデルとして使用していたAsxl1G643fs/wtマウスと、細胞老化関連遺伝子の代表であるp16Ink4aヘテロノックアウトマウスの掛け合わせを行うことで、p16Ink4aのin vivo depletionによる表現型の変化を観察した。すると上記で作製したコンパウンドマウスでは、Asxl1G643fs/wt単独変異マウスにおいて認められた造血幹細胞分画の細胞の枯渇が認められず、野生型マウスと同レベルの造血幹細胞が認められた。また同様に、Asxl1G643fs/wt単独変異マウスにおいて認められたアポトーシスの増加もコンパウンドマウスでは認められなかった。以上からAsxl1G643fs/wt単独変異マウスにおいて認められたヒトMDSを再構築した表現型がp16Ink4aをノックアウトすることでキャンセルされて認められないことが明らかとなった。現在これらコンパウンドマウスの長期観察を行いMDSの発症の有無を注意深く観察している段階であるが、Asxl1G643fs単独変異マウスがMDSに関連した表現型を呈した生後1年前後の段階では上記コンパウンドマウスは同様の表現型を呈していない。これらのことからp16Ink4aの発現上昇による細胞老化の亢進がMDSの病態形成に関与している可能性が示唆された。
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