研究課題
先天性腎性尿崩症は抗利尿ホルモンであるバゾプレシンの受容体に機能喪失型変異があることから、尿濃縮力が破綻し多尿となる疾患である。尿濃縮にはcAMP/PKA/AQP2水チャネル シグナルの活性化が必要であり、従来はcAMP活性化が先天性腎性尿崩症の治療戦略とされてきたが根治的治療法の開発には至っていない。そこで、我々はPKAの直接活性化に着目した。PKAの細胞内局在と活性はアンカータンパクであるAKAPsに規定されている。PKAとAKAPsの結合を阻害する低分子化合物FMP-API-1の効果を検証したところ、腎臓集合管のPKA/AQP2をcAMPを介さずに活性化することができた。FMP-API-1は水溶性が低いことから、FMP-API-1を誘導体展開しFMP-API-1/27を作成した。FMP-API-1/27はより強力なPKA/AQP2活性化効果を発揮し、マウス腎臓においてバゾプレシンに匹敵する強力な水チャネル活性化作用を有した。また、FMP-API-1/27は、トルバプタンを投与した先天性腎性尿崩症モデルマウスにおいても有効であり、尿浸透圧を上昇させた。以上の結果は、AKAPs-PKA結合阻害剤によるPKAの直接活性化が先天性腎性尿崩症の治療戦略として有用であることを示している。現在、リード化合物の誘導体展開と類似構造を指標としたin silicoのスクリーニングにより、さらに強力なPKA活性化剤の作成を進めている。FMP-API-1/27よりPKA/AQP2活性化効果の高い低分子化合物を同定し、先天性腎性尿崩症治療薬の開発を目指す。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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腎と透析
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