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本研究では様々な前立腺癌患者の検体から樹立したPatient derived xenograft (PDX)モデルであるKUCaPシリーズ(KUCaPs)を使って、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC) の新規治療薬に対する抵抗性獲得機序の解明を目指すことを目的とする。KUCaPsはそれぞれが特徴的な治療感受性と遺伝子発現パターンを示し、臨床における CRPCの多様性を反映しているという特徴を持つ。 1）KUCaPsの特徴解析では、AR、PSAといった前立腺癌特有の分子だけでなく、PTEN、P53、Rb、SOX2、p21などの癌進展に関わる分子のKUCaPsでの発現をウエスタンブロットで確認した。長期 に継代が成功しているKUCaP2では神経内分泌前立腺癌や幹細胞に関連するSOX2の発現を認めた。 2）CR-KUCaP株の樹立とエンザルタミドに対する反応性の評価、組織の採取 科研費申請時にはCR-KUCaPの良い実験モデルが作成出来ていたが、継代を重ねることで若干性質が変化し、短命になるモデルや腫瘍が十分大きくならないモデル が出てきた。そのため新たに、新規抗アンドロゲン薬抵抗性患者からKUCaPを樹立し、AR、PSAの発現をウエスタンブロットで確認した。さらにエンザルタミドとアビラテロン両薬剤に耐性を示す患者より採取したxenograftが2系統生着を認めた。これらのモデルにおいては早期にCRを獲得し、エンザルタミドペレット投与後でも増殖を認める系統が出現した。今後、再現性をもってエンザルタミド抵抗性を獲得すれば新しいモデルを用いて抵抗性機序の解明として、去勢抵抗前、去勢抵抗後、エンザルタミド抵抗後でエクソーム解析を行っていきたい。
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