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肺腺癌は腫瘍内不均一性が極めて強く、単一の腫瘍内に組織亜型の異なる腫瘍組織が混在する特徴を有している。私たちはマウス実験と癌細胞株を用いた研究により、癌組織内に存在するがん関連線維芽細胞（cancer associated fibroblasts:CAFs）が癌細胞の組織構築変化を誘導する、という実験結果を得ており、CAFsによって生み出される腫瘍内不均一性に着目した研究を行っている。本研究は、CAFsによって誘導される組織構築変化の分子メカニズムを解明し、CAFsと腫瘍細胞の相互作用をターゲットとした新規の治療戦略を構築することを目的としている。
本年度は、CAFsによって誘導される組織型の変化に重要な分子機構を明らかとするため、マウスモデル及び腫瘍細胞とCAFsの3次元共培養モデルからそれぞれRNAを抽出してRNA sequence解析を行った。マウスモデルではレーザーマイクロダイセクション法を用いて組織亜型毎に腫瘍細胞を採取し、3次元共培養系では腫瘍細胞とCAFsを共培養した後、セルソーターを用いて腫瘍細胞とCAFsを分離してRNAを抽出した。その結果、TGFβシグナリングとNF-κBシグナリングが腫瘍細胞とCAFsとの相互作用で重要な役割を果たしていることを明らかとした。更に、Tet-Onシステムを用いてTgfb1のshRNAを発現誘導できるCAFs細胞株を樹立し、CAFs由来のTGF-β1が腫瘍細胞の3次元構築変化に必須であることを見出すことができた。
また、組織構築変化の過程で、同時に腫瘍免疫環境が変化する知見も見出しており、肺癌に対する新たな治療戦略構築を目指した研究へ発展させる研究基盤を得ることができた。
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