体細胞モザイク変異を原因とする脳奇形の遺伝的原因の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06994
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 藤田 京志 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助手 (20805113)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• キーワード: 視床下部過誤腫 / 限局性皮質異形成 / 次世代シークエンス / 体細胞変異

研究実績の概要

難治性てんかんを発症する視床下部過誤腫 (Hypothalamic hamartoma, HH) または限局性皮質異形成 (Focal cortical dysplasia, FCD) の原因となる脳組織特異的な体細胞変異を検出し新規疾患責任遺伝子を同定することを目的として解析を行なった。
HHについては全エクソームシークエンスと分子バーコードを用いたターゲットキャプチャー、マイクロアレイを用いて解析を実施し、新規疾患責任遺伝子を同定した。新規責任遺伝子と変異はKIAA0556の生殖細胞系列変異、PTPN11のHH組織特異的な変異（体細胞変異）、 DYNC2H1の生殖細胞系列変異と体細胞変異の2-hitであり、これらがHHの発生に関与している可能性について論文を作成し、採択された。HHの原因としてすでに報告されている遺伝子はソニックヘッジホッグシグナリングや繊毛に関与していることが知られており、KIAA0556、DYNC2H1も同様であった。PTPN11は繊毛に関連していることが少数報告されているが、同遺伝子はRAS/MAPKシグナリングに関与し、悪性腫瘍やヌーナン症候群の原因遺伝子であることが広く知られており、HHの新しい発生機序が示唆された。また、先天性疾患で体細胞変異を含む2-hitの変異がFCD等で報告されているが、HHでは初めての報告となった。
FCDは脳組織サンプルがある場合には初めに分子バーコードを用いたターゲットキャプチャーを用いて、FCDとの関連が既に知られている遺伝子またはMTORパスウェィに関連した遺伝子について変異解析を実施した。ターゲットキャプチャーで変異を認めない症例に対しては解析対象遺伝子を広げて血液と脳組織由来DNAのペアサンプルで全エクソームシークエンスを実施したが、現時点ではFCDの新規疾患責任遺伝子の候補は認められていない。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenic variants of DYNC2H1, KIAA0556, and PTPN11 associated with hypothalamic hamartoma (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Fujita, T. Higashijima, H. Shirozu, H. Masuda, M. Sonoda, J. Tohyama, M. Kato, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, S. Mitsuhashi, T. Mizuguchi, A. Takata, S. Miyatake, N. Miyake, M. Fukuda, S. Kameyama, H. Saitsu, and N. Matsumoto.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOFT syndrome in a patient from Chile (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Saida, S. Silva, B. Solar, A. Fujita, K. Hamanaka, S. Mitsuhashi, E. Koshimizu, T. Mizuguchi, S. Miyatake, A. Takata, N. Miyake and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 179 ページ: 338-340
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] De novo truncating variants in PHF21A cause intellectual disability and craniofacial anomalies (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Hamanaka, Y. Sugawara, T. Shimoji, T. I. Nordtveit, M. Kato, M. Nakashima, H. Saitsu, T. Suzuki, K. Yamakawa, I. Aukrust, G. Houge, S. Mitsuhashi, A. Takata, K. Iwama, A. Alkanaq, A. Fujita, E. Imagawa, T. Mizuguchi, N. Miyake, S. Miyatake and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 27 ページ: 378-383
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0289-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Hamanaka, S. Miyatake, E. Koshimizu, Y. Tsurusaki, S. Mitsuhashi, K. Iwama, A. N. Alkanaq, A. Fujita, E. Imagawa, Y. Uchiyama, N. Tawara, Y. Ando, Y. Misumi, M. Okubo, M. Nakashima, T. Mizuguchi, A. Takata, N. Miyake, H. Saitsu, A. Iida, I. Nishino and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0360-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel CYCS mutation in the alpha-helix of the CYCS C-terminal domain causes non-syndromic thrombocytopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Uchiyama, K. Yanagisawa, S. Kunishima, M. Shiina, Y. Ogawa, M. Nakashima, J. Hirato, E. Imagawa, A. Fujita, K. Hamanaka, S. Miyatake, S. Mitsuhashi, A. Takata, N. Miyake, K. Ogata, H. Handa, N. Matsumoto and T. Mizuguchi
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 94 ページ: 548-553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Japanese cases of epileptic encephalopathy associated with an FGF12 mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: R. Takeguchi, K. Haginoya, Y. Uchiyama, A. Fujita, M. Nagura, E. Takeshita, T. Inui, Y. Okubo, R. Sato, T. Miyabayashi, N. Togashi, T. Saito, E. Nakagawa, K. Sugai, M. Nakashima, H. Saitsu, N. Matsumoto and M. Sasaki
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 40 ページ: 728-732
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Miyatake, S. Schneeberger, N. Koyama, K. Yokochi, K. Ohmura, M. Shiina, H. Mori, E. Koshimizu, E. Imagawa, Y. Uchiyama, S. Mitsuhashi, M. C. Frith, A. Fujita, M. Satoh, M. Taguri, Y. Tomono, K. Takahashi, H. Doi, H. Takeuchi, M. Nakashima, T. Mizuguchi, A. Takata, N. Miyake, H. Saitsu, ... T. Hennet and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 84 ページ: 843-853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Fujita, H. Tsukaguchi, E. Koshimizu, H. Nakazato, K. Itoh, S. Kuraoka, Y. Komohara, M. Shiina, S. Nakamura, M. Kitajima, Y. Tsurusaki, S. Miyatake, K. Ogata, K. Iijima, N. Matsumoto and N. Miyake
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 84 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of IBA57 mutations: related leukodystrophy can remain asymptomatic (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Hamanaka, S. Miyatake, A. Zerem, D. Lev, L. Blumkin, K. Yokochi, A. Fujita, E. Imagawa, K. Iwama, M. Nakashima, S. Mitsuhashi, T. Mizuguchi, A. Takata, N. Miyake, H. Saitsu, M. S. van der Knaap, T. Lerman-Sagie and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 ページ: 1223-1229
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0516-x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis of somatic and germline mutations in individuals with hypothalamic hamartoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Fujita, Takefumi Higashijima, Hiroshi Shirozu, Hiroshi Masuda, Masaki Sonoda, Jun Tohyama, Mitsuhiro Kato, Mitsuko Nakashima, Yoshinori Tsurusaki, Satomi Mitsuhashi, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Satoko Miyatake, Noriko Miyake, Masafumi Fukuda, Shigeki Kameyama, Hirotomo Saitsu, and Naomichi Matsumoto.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会